Предрасположенность к сердечно-сосудистым заболеваниям

ACE (ангиотензин-конвертирующий фермент)
Полиморфизм Alu Ins/Del

Физиология и генетика. Ангиотензин-конвертирующий фермент (АСЕ) гидролизует декапептид ангиотензин-I в вазопрессор ангиотензин-II, играет важную роль в регуляции кровяного давления и поддержании баланса электролитов, также влияет на фибринолиз, активацию и аггрегацию тромбоцитов.
Активность фермента в крови связана с наличием варианта D - делеции (отсутствии) Alu-последовательности внутри интрона гена АСЕ. Носители I/I генотипа имеют самый низкий уровень фермента, в то время как у людей с D/D генотипом он максимален. Генотип I/D характеризуется промежуточными уровнями АСЕ. Наличие варианта D является фактором риска развития сердечно-сосудистых патологий.
Частота встречаемости варианта D - 45-55% в европейских популяциях.

Показания к анализу. Коронарная болезнь сердца, ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда, острый инфаркт миокарда, инсульт, диабетическая нефропатия, венозная тромбоэмболия, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, курение.

Клинические исследования. Анализ 145 независимых исследований (общий размер выборки населения составил 49959 человек) показал, что присутствие варианта D ассоциируется с повышением риска развития ряда атеросклеротических и васкулярных заболеваний. Наличие гомозигот (генотип D/D) соответствует повышению риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) (OR=1.3, в среднем по 30 исследованиям), инфаркта миокарда (OR=1.5 в среднем по 20 исследованиям), инсульта (OR=2, 5 исследований) и диабетической нефропатии (OR=1.6, 11 исследований). Для гетерозигот (I/D) также был характерен повышенный риск развития этих патологий, хотя по сравнению с гомозиготами меньший на 50% ([9488209], мета-анализ).

Исследование 178 пациентов с острым инфарктом миокарда и 136 здоровых доноров показало, что при наличии генотипа D/D курение повышает риск развития заболевания в 2 раза. Генотип D/D также являлся фактором риска острого инфаркта миокарда у пациентов моложе 50 лет ([12898814], Польша).

Изучение вариантов I/D у пациентов, умерших от инфаркта миокарда, и у здоровых доноров показало, что наличие варианта D как в гомозиготной, так и в гетерозиготной формах соответствует примерно двукратному повышению риска фатального инфаркта миокарда ([8208911], Ирландия).

В исследовании 931 пациентов с венозной тромбоэмболией и 432 здоровых доноров было установлено, что наличие гомозиготы D/D является независимым фактором риска заболевания. При такой мутации вероятность заболевания венозной тромбоэмболией увеличивается в 1,4 раза. Наличие мутации F5 “Ляйден” и/или мутации F2 20210 G ->A протромбина увеличивает риск данного заболевания ([12719783], Германия).

Высокая активность ренин-ангиотензиновой системы при носительстве генотипа D/D является фактором, инициирующим развитие ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда и др. с высокой вероятностью развития сердечной патологии в возрасте 55-70 лет. У носителей генотипа D/D заболевание отличается тяжелым течением с развитием таких состояний, как повторный инфаркт миокарда, аритмия и т.д. Необходимо отметить, что период реабилитации у таких больных затягивается, сохраняется высокий риск рецидива инфаркта миокарда. Генотип I/I, в этом случае, является защитным, характеризуя низкий риск развития сердечно-сосудистых патологий или их мягкое течение.

Генотип D/D сохраняет свои патогенетические свойства и при развитии гипертонической болезни, влияя на повышение уровня систолического артериального давления. Высокие уровни артериального давления у носителей генотипа D/D обуславливают прогрессию гипертонической болезни, инициируя гипертрофические изменения левых отделов сердца.

Раннее выявление изменений состояния сердечно-сосудистой системы позволяет начать наиболее адекватную терапию с использованием ингибиторов АСЕ, показавших максимальную эффективность (в сравнении с другими группами препаратов) у больных с D/D генотипом. Ориентирование лечащего врача на коррекцию патогенетического начала позволит сократить период подбора эффективного лекарственного средства, его дозы и, следовательно, минимизировать побочные эффекты лекарственных препаратов.

AGTR1 (рецептор типа I ангиотензина-II)
Полиморфизм -1166 A>C

Физиология и генетика. Рецептор типа I ангиотензина-II (AGTR1) обуславливает основные кардиоваскулярные эффекты ангиотензина-II. Полиморфизм A1166C является показателем риска развития сердечно-сосудистых патологий.
Вариант 1166С встречается с частотой 30-40% в европейских популяциях.

Показания к анализу. Гипертония, диабетическая нефропатия, ишемическая болезнь сердца (ИБС), сахарный диабет.

Клинические данные. Полиморфизмы AGTR1 часто используются в качестве маркеров генетически обусловленного повышенного кровяного давления. Вариант 1166C чаще встречается у пациентов с гипертонией (гипертензией), чем у здоровых доноров. Помимо гипертонии, вариант 1166C также связывают с другими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Исследование 206 больных гипертонией и 298 доноров с нормальным давлением показало статистически значимое увеличение частоты варианта 1166C у гипертоников. Вероятность заболеть гипертонией при наличии у пациента генотипа 1166C увеличивается в 1,3 раза. ([8021009], Франция).

При наличии сахарного диабета наличие варианта 1166C соответствует 3,6- кратному повышению риска развития гипертонии ([10862638], Нидерланды).
Исследование пациентов с диабетической нефропатией показало, что наличие варианта 1166C соответствует двукратному повышению риска развития диабетической нефропатии ([12476891], Польша).

При исследовании 2579 пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями было показано, что наличие гомозиготного генотипа C/С приводит к повышению риска кардиоваскулярных заболевания в 1,7 раза вне зависимости от кровяного давления ([12925562], Англия).

AGT (ангиотензиноген)
Полиморфизмы T174M (C>T) и M235T (T>C)

Физиология и генетика. Ангиотензиноген (AGT) производится печенью и служит предшественником ангиотензина-II, обладающего вазопрессорной активностью. Под действием ренина от ангиотензиногена отщепляется декапептид ангиотензин-I, из которого затем образуется ангиотензин-II. Различные генетические варианты ангиотензиногена обуславливают различную физиологическую активность ангиотензина-II. Полиморфизмы T174M и M235T гена AGT являются маркерами гипертонии и инфаркта миокарда.
Частота встречаемости в европейских популяциях генотипа 174M - 10-15%, генотипа 235T- 15-20%.

Показания к анализу. Гипертония, старшая возрастная группа (>45 лет), заместительная гормонотерапия, инфаркт миокарда.

Клинические данные. Исследование полиморфизма Thr174Met у больных гипертонией и здоровых доноров показало, что частота встречаемости генотипа 174Met была в 3-5 раз выше у больных гипертонией старше 45 лет. Схожие результаты были получены в выборках русского и татарского населения ([12173461], Россия).

При исследовании 10690 человек было установлено, что наличие гомозиготного генотипа 235Thr (Тhr/Тhr) приводит к повышенному содержанию ангиотензиногена в крови и повышенному кровяному давлению. Риск заболеть гипертонией у людей с генотипом Тhr/Тhr увеличивается в 1,3 раза. Заболевание встречается в 1,6 раза чаще у пациенток, имеющих генотип Тhr/Thr и проходящих заместительную гормонотерапию ([12743009], Дания).

Исследование 198 пациентов с инфарктом миокарда и 152 здоровых доноров показало, что у пациентов чаще встречается генотип 235Тhr/Thr. Риск инфаркта у пациентов старше 55 лет возрастает при одновременном наличии генотипа Тhr/Thr и генотипа I/I Alu-I/D ангиотензин-конвертирующего фермента в геноме пациента ([10655161], Россия).

NOS3 (синтаза окиси азота)
Полиморфизм E298D (G->T)

Физиология и генетика. Синтаза окиси азота (NOS3) синтезирует окись азота, принимающую участие в вазодилатации (расслаблении васкулярной мускулатуры). Окись азота также влияет на ангиогенез и свертывание крови.
Вариант 298Asp полиморфизма Glu298Asp встречается с частотой 30-40% в европейских популяциях и является маркером кардиоваскулярных осложнений.

Показания к анализу. Инфаркт миокарда, сердечно-сосудистые заболевания, нарушение артериальной вазодилатации (снижение сопротивления артерий кровотоку), курение.

Клинические данные. Вариант 298Asp приводит к уменьшению концентрации окиси азота в кровяном русле, вследствие чего понижается вазодилатация. Курение усугубляет отрицательный эффект варианта 298Asp на вазодилатацию. Мутация также может неблагоприятно влиять на атеросклероз сосудов.

Исследование 298 пациентов с коронарной болезнью артерий и 139 здоровых доноров показало, что вариант 298Asp в 4,5 раза чаще встречается у больных. Исследование 249 пациентов с инфарктом миокарда и 183 здоровых доноров показало, что при наличии варианта 298Asp риск инфаркта повышается в 2,5 раза ([10510054], Англия).

При исследовании 248 молодых пациентов (20-28 лет) было обнаружено, что курение значительно понижает артериальную вазодилатацию у больных с вариантом 298Asp. Результаты также показывают, что вариант 298Asp усиливает влияние антиатерогенных n-3 жирных кислот ([12065317], Англия).