О Компании
Компания «ПИННИ» («Постгеномные и нанотехнологические инновации») создана в 2003 году. Основное направление деятельности - разработка и внедрение новых технологий в области медицинской генетической диагностики и молекулярной биологии.

Муковисцидоз

Муковисцидоз - наследственное заболевание, при котором поражаются экзокринные железы организма. К экзокринным железам относятся железы бронхиальной системы, поджелудочная железа, потовые, слюнные, железы кишечника, половые железы. Изменения связаны с тем, что секреты этих желез становятся вязкие, густые, из-за чего их выделение затруднено. В легких из-за вязкого, часто гнойного секрета, трудно отделяемого и скапливающегося в бронхах, довольно быстро развиваются воспалительные процессы с постепенным формированием хронических заболеваний. Из-за недостатка ферментов поджелудочной железы у больных нарушено пищеварение. Из-за плохо отделяемой желчи у некоторых детей развивается цирроз печени, могут сформироваться камни в желчном пузыре. Повышается потеря ионов натрия и хлора с потом. Встречается преимущественное поражение либо легких, либо желудочно-кишечного тракта, но чаще всего наблюдается смешанная форма муковисцидоза.

Данные о частоте муковисцидоза вариабельны, в среднем она составляет 1:5000 новорожденных. Муковисцидоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Заболевание связанно с мутацией в гене CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator , или МВТР – трансмембранный регулятор муковисцидоза). Ген муковисцидоза детерминирует синтез белка, называемого муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости. Патогенез болезни обусловлен тем, что при отсутствии синтеза первичного продукта гена (трансмембранного регулятора) нарушается транспорт хлоридов в эпителиальных клетках [1].  Это приводит к избыточному выведению хлоридов, вследствие чего - гиперсекреция густой слизи в клетках эндокринной части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочки ЖКТ.

Структура гена CFTR. Ген муковисцидоза локализован в 7-й хромосоме (7q31-32), его размер составляет 250 000 пар нуклеотидов, ген включает 27 экзонов [2]. Состоит из 2 трансмембранных и 2 АТФ-связывающих доменов, разделенных регуляторным доменом. Зрелая матричная РНК состоит из 6500 оснований, кодируя полипептидную цепь длиной 1480 аминокислотных остатков [3]. Физиологическая роль и строение первичного белка (трансмембранного регулятора проводимости) хорошо изучены, что и позволило расшифровать многие стороны патогенеза муковисцидоза. Экспрессия гена ограничена главным образом эпителиальными клетками. В наибольшей степени экспрессия проявляется в экзокринных железах (слюнных, поджелудочной и потовых), семенниках и кишечнике. В эпителии лёгких ген слабо функционирует, хотя дефект хлоридного транспорта там чётко выражен [4].

Молекулярная генетика. В гене муковисцидоза обнаружено около 900 мутаций, из них около 200-300 дают патологический эффект (миссенс, делеции, нонсенс, сдвиг рамки считывания, нарушения сплайсинга). Самой распространенной мутацией является Del F508 [5] (делеция трех нуклеотидов, кодирующих фенилаланин). Частота ее в России составляет около 55% среди всех мутаций при муковисцидозе. Так же имеют значение следующие мутации:

• 394 Del TT [6]
• L138 ins
• R334W [7]
• Dl 507 [8]
• 1677 d TA [9]
• G542X [10]
• G551D [11]
• 2143 del T
• 2184 ins A
• 3821 del T
• W1282X [12]
• N1303K [13]


Список литературы
1. Schwiebert et al. CFTR regulates outwardly rectifying chloride channels through an autocrine mechanism involving ATP. Cell. 1995 Jun 30;81(7):1063-73
2. Riordan et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science. 1989 Sep 8;245(4922):1066-7
3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
4. www.eurolab.ua
5. Kerem et al. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science. 1989 Sep 8;245(4922):1073-80.
6. Schwartz et al. 394delTT: a Nordic cystic fibrosis mutation. Hum Genet. 1994 Feb;93(2):157-61
7. Gasparini et al. A tetranucleotide repeat polymorphism in the cystic fibrosis gene. Hum Genet. 1991 Apr;86(6):625
8. Orozco et al. Identification of the I507 deletion by site-directed mutagenesis. Am J Med Genet. 1994 Jun 1;51(2):137-9
9. Ivaschenko et al. A deletion of two nucleotides in exon 10 of the CFTR gene in a Soviet family with cystic fibrosis causing early infant death. Genomics. 1991 May;10(1):298-9.
10. Cuppens et al. A child, homozygous for a stop codon in exon 11, shows milder cystic fibrosis symptoms than her heterozygous nephew. J Med Genet. 1990 Nov;27(11):717-9
11. Curtis et al. Association of less common cystic fibrosis mutations with a mild phenotype. J Med Genet. 1991 Jan;28(1):34-7.
12. Vidaud et al. Three point mutations in the CFTR gene in French cystic fibrosis patients: identification by denaturing gradient gel electrophoresis. Hum Genet. 1990 Sep;85(4):446-9
13. Osborne et al. A mutation in the second nucleotide binding fold of the cystic fibrosis gene. Am J Hum Genet. 1991 Mar;48(3):608-12

© 2003-2014 «Постгеномные и нанотехнологические инновации»