HIF1A (фактор, индуцируемый гипоксией 1 альфа)

Полиморфизм Pro582Ser, C1772T

Физиология и генетика. Ген HIF1A локализуется на 14 хромосоме (14q21-q24), состоит из 15 экзонов и кодирует субъединицу HIF-1a. HIF считается ведущим транскрипционным регулятором генов млекопитающих, ответственных за реакцию на недостаток кислорода. Он активируется в физиологически важных местах регуляции кислородных путей, обеспечивая быстрые и адекватные ответы на гипоксический стресс, включает гены, регулирующие процесс ангиогенеза, вазомоторный контроль, энергетический метаболизм, эритропоэз и апоптоз. Субъединица HIF1А является кислородчувствительной, она имеет специфическую функцию в стимулированной гипоксией генной регуляции и является мишенью для кислородчувствительных сигнальных путей. Обе HIF1a и HIF2a субъединицы подвергаются быстрой гипоксической белковой стабилизации и соединяются с идентичной мишенью в последовательности ДНК. Например, в процессе эмбриогенеза HIF1А имеет отношение к контролю васкуляризации [12153983].

Распространенность мутации в европейской популяции - 9-10%.

Показания к анализу. Ишемические кардиоваскулярные расстройства, хронические обструктивные заболевания легких, отек легких в условиях высокогорья (горная болезнь), неспецифические заболевания легких, хронические воспалительные процессы, онкология, болезнь Паркинсона.

Клинические исследования. В различных условиях HIF1a может провоцировать как образование злокачественных опухолей, так и апоптоз. Повышенная экспрессия HIF1А зарегистрирована при всех онкологических заболеваниях человека. Это подтверждается иммуногистохимическими исследованиями биопсий опухолевых тканей. Повышенный уровень HIF1А в этих тканях по сравнению с уровнем в окружающих нормальных тканях обычно коррелирует со степенью развития рака и смертностью.

Fransеn K. et al. [16865676] исследовали взаимосвязь полиморфизма Pro582Ser (C1772T) с риском развития колоректального рака. В работе участвовали 198 пациентов. У пациентов с генотипом СТ по изучаемому полиморфизму наблюдалось значительное повышение случаев язвенного колоректального рака в сравнении с пациентами гомозиготами по дикому типу (СС) (RR=5.2; 95% CI 1.26–21.6; Р=0,006) [16865676].

В другом исследовании, проведенном Avi Orr-Urtreger et al. [16998808], были изучены 402 случая рака простаты у евреев. Мутантный генотип ТТ встречался значительно чаще в группе с раком простаты в сравнении с контрольной группой (OR=4.10; CI 95%, 1.11-17.87; P=0.018) [16998808].

Konac E. et al. [17418979] оценили влияние полиморфизма Pro582Ser на развитие рака яичников, шейки матки и эндометрия. В работе приняли участие 209 турчанок (102 пациентки и 107 здоровых доноров). Достоверной ассоциации изучаемого полиморфизма с раком яичников не было найдено. В тоже время частота генотипов СТ+ТТ в группе больных раком шейки матки и эндометрия была выше, чем в контрольной группе (68.8%, 81% и 36.5%, соответственно). Ученые пришли к выводу, что наличие аллеля Т увеличивает риск развития рака шейки матки (OR=3.84; 95% CI: 1.65–8.93; Р=0.001 для Т-аллеля; OR=27.20; 95% CI: 5.04–146.78; Р=0.001 для генотипа ТТ) и эндометрия (OR = 7.41; 95% CI: 2.33–23.59; Р=0.001 для Т-алелля; OR=42.50; 95% CI: 6.20–291.36; Р=0.001) [17418979].

Появляется все больше сведений о том, что активация HIF является протектирующим моментом при ишемических заболеваниях сердца. Ишемия миокарда вызывает экспрессию VEGF в сердце человека [10995780]. Снижение продукции VEGF связано со снижением активности HIF-1 в ответ на гипоксию. Таким образом, различия в вызванной ишемией активации HIF-1 могут лежать в основе наблюдаемого разнообразия в экспрессии VEGF и представлять важный фактор риска инфаркта миокарда. Поэтому стратегия выбора терапии с целью повышения экспрессии HIF-1 может способствовать ангиогенезу в ишемизированном миокарде.

Jon R. Resar et al. [16100168] изучили коллатеральное кровообращение у 100 пациентов с более чем 70% сужением, по крайней мере, одной коронарной артерии без острого инфаркта миокарда или предшествующей замены кровеносных сосудов. 68 из них имели коллатеральное кровообращение. Частоты аллелей С и Т распределились как 91,5 и 8,5%, соответственно. Частота аллеля Т была достоверно выше у пациентов с отсутствием коллатерального кровообращения по сравнению с пациентами с его наличием (18,8% и 3,7%). Авторы отметили, что у пациентов с генотипом СС коллатеральное кровообращение встречается чаще, чем у пациентов с генотипами СТ и ТТ (OR=4.2; 95%CI, 1.25-14.1 Р= 0.02). Был сделан вывод, что наличие аллеля Т снижает экспрессию фактора, индуцируемого гипоксией (HIF1A), что приводит к уменьшению ангиогенеза и, как следствие, к возрастанию риска инфаркта миокарда [16100168]. Таким образом, стратегия выбора терапии с целью повышения экспрессии HIF1А может способствовать ангиогенезу в ишемизированном миокарде.

В работе Mark A. Hlatky et al. [18035072] исследовалась взаимосвязь полиморфизма с риском развития заболевания коронарных сосудов. Ученые показали, что аллель Т чаще встречался в группе пациентов со стабильной стенокардией напряжения, чем в группе с острым инфарктом миокарда. В группе контроля частота аллеля Т составила 9,2%, в группе с инфарктом миокарда – 9,5%, и в группе со стенокардией – 12,9%. [18035072].