Цитохром CYP2C9

Полиморфизмы Arg144Cys (C>T) и Ile359Leu (A>C)

Физиология и генетика. Цитохром 2C9 является одним из ферментов системы детоксикации организма от ксенобиотиков, влияет на эффективность воздействия ряда лекарственных препаратов. Варианты 144Cys (CYP2C9*2) и 359Leu (CYP2C9*3) определяют индивидуальную чувствительность пациента к антикоагуляционной терапии варфарином, а также при применении ряда других лекарственных препаратов (аценокумарол, толбутамид, лозартан, глипизид, фенитоин, ибупрофен).

Частота встречаемости варианта CYP2C9*2 составляет 11%, а варианта CYP2C9*3 – 7% в европейских популяциях. Варианты CYP2C9*5 и CYP2C9*6 наблюдались только в популяциях афроамериканцев, а также выходцев из Танзании и Бенина. Частота встречаемости варианта CYP2C9*5 составляет примерно 1.7% [18752379]-1.8% [14616425]. Частота встречаемости варианта CYP2C9*6 составляет от 0,6% до 1,5% [19152219]

Показания к анализу. Антикоагуляционная терапия варфарином и аценокумаролом, риск кровоизлияний, колоректальный рак.

Клинические данные. Уменьшение активности фермента генотипа 144Cys или 359Leu приводит к риску развития осложнений при фармакотерапии. При назначении курса лечения обязательно нужно принимать во внимание данные генетического анализа CYP2C9. Например, в случае лечения варфарином пациента с вариантом 144Cys или 359Leu следует назначать сниженные дозы данного препарата (см. лекцию по генотипированию в разделе Информация).

Исследование группы пациентов, проходящих курс терапии варфарином, показало, что при наличии одного из генотипов 144Cys или 359Leu содержание варфарина в крови превышает принятые нормы. Кроме того, у пациентов с такими аллелями риск серьезного кровоизлияния, угрожающего жизни пациента, повышается в 2,4 раза ([11926893], США).

Исследование пациентов, проходящих терапию аценокумаролом, показало, что вариант 359Leu встречается в 6 раз чаще у тех, которым из-за побочных клинических эффектов назначалась пониженная доза препарата. Иначе говоря, при наличии варианта 359Leu необходимо снижать дозы аценокумарола. При наличии варианта 144Cys также необходимо использовать пониженные дозы препарата. Однако у пациентов с вариантом 144Cys побочные клинические эффекты были гораздо менее выражены. Сделан вывод, что аценокумарол может использоваться как альтернатива варфарину при наличии у больного варианта 144Cys (но не варианта 359Leu) ([12010835], Испания).

Некоторые из субстратов CYP2C9 участвуют в метаболизме веществ, влияющих на риск развития колоректального рака. Таким образом, полиморфные варианты CYP2C9 характеризуются разным онкологическим риском. Исследование пациентов с колоректальным раком и группы здоровых доноров показало, что для больных характерна более высокая частота нативной формы фермента, в особенности для пациентов с раком проксимальных сегментов прямой кишки. Наличие хотя бы одного из вариантов 144Cys или 359Leu приводит к более чем двукратному понижению риска развития колоректального рака ([11470765], Испания).

Эксперименты, проведенные Dickmann LJ и соавторами ([11455026], США), показали, что ферментативная активность CYP2C9*5 снижается в 5-10 раз, что приводит к существенному замедлению метаболизма S-варфарина и других субстратов.
Нуклеотидная делеция 818delA приводит к сдвигу рамки считывания и формированию преждевременного стоп-кодона и, как следствие, образованию укороченной неактивной формы CYP2C9. Данный вариант был идентифицирован у афроамериканцев, испытывающих острое токсическое воздействие обычных доз фенитоина, назначаемого при лечении эпилепсии, и получил название CYP2C9*6 ([11740344], США).

Не смотря на то, что варианты CYP2C9*5 и CYP2C9*6 являются редкими, в совокупности с CYP2C9*2 и CYP2C9*3 они обуславливают значимые изменения в пересчете необходимых доз варфарина при терапии и профилактике тромбозов ([19297219], США).