PPARG2 (фактор транкрипции PPAR гамма 2)

Полиморфизм Pro12Ala

Физиология и генетика. Транскрипционный фактор гамма-рецептора, активируемый пролифераторами пероксисом (PPAR-gamma), является основным фактором регуляции дифференцировки адипоцитов, а также способствует экспрессии белка, транспортирующего жирные кислоты, повышает экспрессию и активность ацетил-КоА-синтазы, фосфатидилинозитол-3-киназы, увеличивает экспрессию гена адипонектина, транспортера глюкозы (GLUT-4), SIR-1 и 2, подавляет экспрессию гена лептина, участвует в регуляции белков, разобщающих окислительное фосфорилирование, ингибирует экспрессию в жировой ткани ФНО-альфа, что сопровождается снижением инсулиновой сопротивляемости и улучшением секреции инсулина бета-клетками.

Полиморфизм Pro12Аla (rs1801282), умеренно снижающий функцию этого рецептора, является показателем снижения риска развития сахарного диабета 2 типа (СД2), гиперинсулинемии, инсулинорезистентности и атеросклероза.

Частота гетерозигот в популяциях европейского типа достигает 20%, гомозигот, носителей генотипа GG (что соответствует Ala/Ala) – до 2%.

Показания к анализу. Патология многочисленных болезней: тучность (ожирение), диабет, атеросклероз и рак, гиперинсулинемия, артериальная гипертония, гиперурикемия, микроальбуминурия, метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания и болезнь Альцгеймера в семейном анамнезе, хроническое неспецифическое заболевание легких и пр.

Клинические данные. По полученным в разных исследованиях данным замена 12Ala носит протективный характер. Первые сведения об ассоциации полиморфизма с чувствительностью к инсулину были получены у американских японцев, у которых частота Ala аллеля при нормальной толерантности к углеводам была 9,3%, а при СД2 только 2,2%. Хотя генетические исследования этого типа плохо воспроизводимы, метаанализ, включающий наблюдения над более чем 19000 человек, показал протективный эффект наличия 12Ala аллеля в 25%, с вероятностью ошибки — 10–8. Этот эффект включал не только предупреждение развития СД2, но и большую чувствительность к инсулину, то есть предупреждение развития инсулинорезистентности, что особенно проявлялось у лиц с ожирением. Последнее указывало на роль жировой ткани в этом эффекте полиморфизма. В соответствии с ранее полученными данными, восстановление чувствительности тканей к инсулину связано с менее активным липолизом в жировой ткани и гликолиза в печени у обладателей Ala аллели, что приводит к снижению уровня СЖК и активации их потребления мышечной тканью [12145143].

Было проведено исследование, в котором среди 14296 здоровых американцев у 2615 определен полиморфизм Pro12Ala. У 523 из них через 13 лет после взятия крови развился инфаркт миокарда, а у 2092 - нет. Оказалось, что частота гомозигот 12Ala в 2 раза и гетерозигот в 1,5 раза меньше в первой группе, чем во второй [12663371].

В другом исследовании показано, что у людей с гомозиготой 12Ala (40-70 лет) меньше толщина интима-медии, чем у Pro12, что расценивается как свидетельство более раннего развития атеросклероза у лиц с генотипом Pro12Pro. Эти авторы также показали наличие PPARγ2 в атеросклеротических бляшках и макрофагах у больных атеросклерозом [15356014].

Большой интерес также представляют исследования, анализировавшие влияние полиморфизма Pro12Ala на развитие осложнений при СД2. В Германии было проведено обследование 445 больных c СД2. Около 30% из них были носителями Ala аллеля. Оказалось, что носительство этого аллеля практически не влияет на риск развития нефропатии на начальных стадиях заболевания. Однако, если длительность заболевания СД2 превышает 10 лет, риск развития нефропатии у носителей аллеля Ala уменьшается на 50%, а при длительности заболевания более 20 лет – на 70% [12145184].

В исследовании в Финляндии анализировали, оказывает ли влияние полиморфизм Pro12Ala на риск развития СД2 у людей с нарушенной толерантностью к глюкозе. 522 человека с нарушенной толерантностью к глюкозе были разбиты на две группы: одной группе была прописана строгая диета и усиленные физические нагрузки и вторая группа была контрольной. За обеими группами следили в течение 3 лет и оценивали у скольких в итоге развился СД2. Оказалось, что в контрольной группе у людей с генотипом Ala/Ala СД2 развивался в 2 раза чаще, чем у людей с генотипом Pro/Pro (Р=0.043). Однако в группе, которой была предписана строгая диета и физические нагрузки, ни у одного из носителей генотипа Ala/Ala не развился СД2, в то время как он развился у 7% носителей генотипа Pro/Pro этой группы. Так же для носителей генотипа Ala/Ala наблюдалось в 2 раза большее снижение веса по сравнению с носителями генотипа Pro/Pro [12145174].