ADRB3 (адренорецептор бета 3)

Полиморфизм Тrp64Аrg, c.190 T>C

Физиология и генетика. Адренорецепторы - рецепторы к адренергическим веществам. Реагируют на адреналин и норадреналин. Различают по меньшей мере 5 групп рецепторов, которые несколько различаются по опосредуемым эффектам, локализации, а также аффинитету к различным веществам: альфа-1, альфа-2, бета-1, бета-2 и бета-3 адренорецепторы. Ген ADRB3 кодирует бета-3 адренорецепторы. ADRB3 расположен, главным образом, в адипоцитах, а также в сосудах, в гладких мышцах пищеварительного тракта, желчном пузыре, в предстательной железе и скелетных мышцах. Агонисты этого подтипа рецепторов стимулируют липолиз и термогенез. Действие их основано на активации рецепторов, что посредством Gs-белков, ведет к активации аденилатциклазы. Последняя приводит к образованию вторичного посредника цАМФ, которая стимулирует липолиз.

Распространенность мутации (С) гена ADRB3 в европейской популяции 13%.

Показания к анализу. Ожирение, диабет, беременность.

Клинические данные. При изучении генетики ожирения Clement et al. нашли свидетельство, доказывающее, что полиморфизм Тrp64Аrg гена ADRB3 повышает склонность к избыточному весу. В исследовании приняли участие 185 жителей Франции с патологическим ожирением (индекс массы тела (ИМТ) более 40). Контрольную группу составили 94 человека. Ученым не удалось найти существенного отличия в частоте полиморфизма в группе с ожирением и контрольной группе. Однако они отметили, что носители мутантного аллеля в группе с ожирением (14 человек с гетерозиготным генотипом) имели склонность к большему избыточному весу: средний вес 140кг против 126кг (Р=0.03). Также было выявлено, что прибавка в весе за 25 лет (отсчет от 20 лет) составила 67кг для носителей мутации по сравнению с 51кг для людей без мутации [7609752].

Walston et al. обнаружили, что у индейцев из племени Пима у носителей гомозиготного варианта аллеля 190СC гена ADRB3 раньше развивался сахарный диабет 2 типа (СД2) (средний возраст появления диабета – 36 ± 10 лет; для гетерозигот – 40 ± 10), а также была понижена скорость метаболизма. Авторы предположили, что мутация может ускорить начало СД2, изменяя баланс метаболизма энергии в висцеральной жировой ткани [7609750].

Kim-Motoyama et al. проанализировали связь полиморфизма Тrp64Аrg с висцеральным ожирением, диагностированным при помощи компьютерной томографии. В исследовании приняли участие 278 мужчин граждан Японии. Было найдено, что мутация чаще встречалась у индивидов с повышенным индексом массы тела (ИМТ). У людей с умеренной степенью ожирения мутантный аллель С был ассоциирован с висцеральным ожирением (высокое отношение висцерального жира к подкожному). Более того, именно мутантная гомозигота Arg64Arg (СС) чаще встречалась в группе людей с пониженным уровнем сывороточных триглицеридов. Ученые высказали мнение, что мутация приводит к снижению липолиза в висцеральной жировой ткани [9112025].

Festa et al. изучили взаимосвязь между генотипами гена ADRB3 и толерантностью к глюкозе во время беременности, как физиологического симптома инсулинорезистентности. В исследовании участвовали 179 беременных женщин из Австрии. У 70 из них был умеренный гестационный диабет (толерантность к глюкозе определяли между 20 и 31 неделями беременности). Частота мутантного аллеля С составила 9.15 %. Гомозигот с генотипом СС обнаружить не удалось. У 70 женщин с умеренным гестационным диабетом генотип СТ встречался чаще, чем у 109 женщин с нормальной глюкозотолерантностью (26 % против 11 %; OR=5.92; 95% CI, 1.54–24.1; P=0.01). Кроме того, генотип CT был связан с повышенным набором веса во время беременности (к 20–31 гестационным неделям) и увеличенным уровнем инсулина, по сравнению с гомозиготой TT. В связи с полученными данными авторы предположили, что наличие мутантного аллеля Arg64 может быть клинически важным во время беременности [10323402].

В исследовании Walston et al. приняли участие 56 человек. 13 из них имели генотип Аrg64Аrg. Ученые показали, что генотип Аrg64Аrg по сравнению с генотипом Тrp64Тrp ассоциирован со снижением секреции инсулина на введение глюкозы (562 ± 116 против 962 ± 94 пмоль/мкл, Р<0.01), повышением уровня глюкозы натощак, а также со снижением эффективности действия глюкозы. Таким образом, можно предсказать раннее развитие СД2 у носителей аллеля Аrg64 гена ADRB3 [11095426].

Wang et al. изучили ассоциацию полиморфизма Тrp64Аrg гена ADRB3 с уменьшенным весом при рождении и нарушением чувствительности к инсулину. В работе приняли участие 296 новорожденных. 220 из них имели нормальный для гестационного возраста вес, остальные - пониженный. Частота аллеля С в обеих группах новорождённых существенно не отличалась. Однако в группе с пониженным весом у носителей Trp64Arg аллеля были значительно повышены уровень инсулина натощак и отношение инсулина к глюкозе. В группе с нормальным весом подобных ассоциаций обнаружить не удалось [15472194].

Widen E et al. проанализировали взаимосвязь полиморфизма с чувствительностью к инсулину. В исследовании приняли участие 335 жителей Финляндии. У 128 из них был СД2. Частота мутантного аллеля в группе пациентов и здоровых доноров значительно не отличалась. При этом ученые отметили, что у носителей мутантного аллеля СД2 начинался раньше, чем у носителей гомозиготного варианта Trp64 (56 против 61 года, P=0.04). У здоровых носителей аллеля Arg64 (не диагностирован СД2) было выше отношение талии к окружности бедер, чем у здоровых носителей гомозиготного варианта аллеля Trp64. Также здоровые носители мутантного аллеля Arg64 имели повышенную концентрацию глюкозы и сывороточного инсулина в крови через 2 часа после принятия глюкозы (орально), и повышенное диастолическое давление по сравнению со здоровыми носителями гомозиготы Trp64Trp. Авторы предположили, что мутантный аллель может быть связан с более ранним началом развития сахарного диабета 2 типа [7609751].