PPARGC1A (коактиватор 1 альфа рецептора активатора пероксисом)
Полиморфизм Gly482Ser (G>A)
Физиология и генетика. PPARGC1 локализуется на 4 хромосоме (4p15.1). Продукт экспрессии гена PPARGC1A играет ключевую роль в метаболизме клеток миокарда. Активация PGC-1А в миоцитах сердца ведет к индукции генов, кодирующих ферменты системы перекисного окисления липидов (Lehman et al., 2000). Также PGC-1А активирует ряд транскрипционных факторов, таких как NRF-1, которые стимулируют биогенез митохондрий и усиливают экспрессию генов, кодирующих компоненты системы переноса электронов в митохондриях (Huss et al., 2004). Белки семейства PGC-1 увеличивают активность транскрипционных факторов путем прямых белковых взаимодействий. PGC-1А экспрессируется в бурой жировой ткани, сердце, скелетных мышцах и почках (Puigserver et al., 1998). Несмотря на относительно большое количество информации об эффектах PGC-1А в изолированных миоцитах и модельных системах о его регуляторной роли в человеческом сердце известно мало. В гене PPARGC1A обнаружен ряд полиморфных маркеров, которые показали ассоциацию с инсулинорезистентностью и сахарным диабетом типа 2 (Ek et al., 2001; Hara et al., 2002; Andrulionyte et al., 2004; Oberkofler et al., 2004). К таким маркерам относится полиморфизм Ser482Gly (A/G).
Распространенность мутации в европейской популяции - 63%.
Показания к анализу. Ожирение, атеросклероз, гипертонию, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания в семейном анамнезе, ишемия гиперинсулинемия, планирование беременности, особенно у женщин, отягощенных заболеваниями почек, сердечно-сосудистой системы. Дополнительные факторы - возраст, снижение физической активности.
Клинические исследования. Harald Esterbauer et all. изучали ассоциации двух полиморфизмов, одним из которых являлся Gly482Ser (G>A) гена PPARGC1 на австрийской популяции, состоящей из 591 мужчины и 467 женщин средних лет. Существенная ассоциация наблюдалась у женщин с показателями ИМТ (индекс массы тела), окружностью талии и бедер, а также общим жиром. Интересно, что у женщин с генотипом AG средние показатели ИМТ, окружности талии и жира тела были ниже, а показатели ЛПВП выше, чем у женщин с генотипом AA. У мужчин подобной ассоциации не найдено [11916956].
При изучении французской разнополой группы (с диагнозом сахарный диабет 2-го типа и сопутствующей артериальной гипертензией у части группы) частота аллеля А (что соответствует аминокислоте Ser) в группе с артериальной гипертензией была выше, чем в группе не имеющей АГ. Причем эта ассоциация наблюдалась только у мужчин, в группе женщин различий не было. Также выявлено, что аллель А является фактором риска развития АГ у мужчин, болеющих сахарным диабетом, независимо от возраста, степени ожирения, дислипидемии и функционирования почек [15599700]. Похожие данные были получены также в австрийском исследовании [12574109].
Несколько механизмов могут обьяснить преобразование нарушенной глюкозотолерантности при СД2. PPARGC1A повышает и координирует экспрессию различных генов, которые стимулируют митохондриальный биогенез, адаптируют термогенез, экспрессию GLUT-4 в скелетных мышцах и регулируют глюконеогенез в печени. Таким образом, снижение активности PPARGC1A, как результат действия мутаций полиморфизма Gly482Ser (G>A), может привести к мышечной инсулинорезистентности.
Связь полиморфизма Gly482Ser (G>A) c сахарным диабетом 2-го типа найдена в исследовании ученых из Словении. В группе с сахарным диабетом частота генотипа АА составила 11,5%, тогда как в контрольной группе этот показатель был равен 6,3% . Таким образом, генотип АА ассоциирован с повышением риска развития СД2 в 1.9 раз [15581067].
В мета-анализе трех исследований о взаимосвязи полиморфизма Gly482Ser (G>A) и СД2 аллель A (Ser) увеличивал риск развития диабета в 1.34 раза [11793024]. Ожирение детей и подростков выражающееся как ИМТ ≥ 95% от веса детей того же возраста и пола (Himes & Dietz 1994) значительно возросло. Известно, что приблизительно 60% полных подростков имеют по крайней мере один дополнительный фактор риска для сердечно-сосудистой болезни (Steinberger и 2003 Daniels). Кроме того, метаболический синдром, как совокупность проявлений инсулинорезистентности, гипертриглицеридимии, низкого уровня ЛПВП и гипертонии, вызывает все большее беспокойство, так как является условием раннего развития атеросклероза и СД2 (Goran & Gower 1998, Weiss et al. 2004). По этой причине проводилось исследование с целью выявить влияние полиморфизма на развитие метаболического синдрома у молодых людей (подростков). Было выявлено, что у носителей генотипа АА значение отношения окружности талии к бедрам ниже, чем у подростков с генотипами GG и AG. Помимо этого частота генотипа АА в гипертензивной группе в 2 раза превышала частоту АА в группе без гипертонии [16216916].
Цель другого исследования состояла в том, чтобы изучить эффект α-глюкозидазы ингибитора акарбозы на предотвращение СД2 на пациентах с IGT (нарушенной глюкозотолерантностью). Исследование проводилось в Канаде, Германии, Австрии,Финляндии, Швеции, Норвегии, Дании, Израиле и Испании на уравненной по показателям выборке из 1429 человек с плазменной глюкозой натощак 5.6–7.7 mmol/l и 7.8–11.0 mmol/l. Пациетов разделили на 2 группы. Первая принимала акарбозу, вторая –плацебо. В группе, принимающей плацебо частоты распределились следующим образом: АА-40,4%, AG-53,9%, GG-39,7%; в группе принимающей акарбозу АА-26,7%, AG-31,7%, GG-38%. В плацебо группе аллель А (Ser) связана с повышенным риском развития диабета (OR=1,57). Акарбоза уменьшила риск развития диабета в группе с генотипомАА.
Так же генотип АА в совокупности с генотипом Pro12Pro гена PPARG2 являлся достоверным предсказателем перехода нарушенной глюкозотолерантности в сахарный диабет 2 типа[16804087].
Таким образом, полиморфизм Ser482Gly гена PPARGC1A можно назвать значимым показателем, который свидетельствует о предрасположенности к сахарному диабету 2-го типа , а также к сопутствующим ему сердечно-сосудистым заболеваниям.