TCF7L2 (фактор транскрипции 7)
Полиморфизм G>T
Физиология и генетика. Ген TCF7L2 кодирует ядерный рецептор ß-катенина, канонического активатора Wnt – сигнального пути. Белки Wnt – сигнального пути играют центральную роль в нормальном эмбриогенезе, делении и дифференцировки клеток. Было показано, что взаимодействие TCF7L2 ядерного рецептора с белками Wnt – сигнального пути регулирует секрецию проглюкагона, что в свою очередь определяет глюкозо-индуцированную секрецию инсулина и регулирует созревание ß-клеток поджелудочной железы из полипотентных стволовых клеток. Также взаимодействие TCF7L2 ядерного рецептора с белками Wnt – сигнального пути играет важную роль в адипогенезе и дифференцировке клеток жировой ткани. Ген TCF7L2 экспрессируется практически во всех органах и тканях.
Распространенность мутации в популяциях европейского типа составляет 32%.
Показания к анализу. Сахарный диабет 2-го типа (СД2), абдоминальное ожирение, СД2 в семейном анамнезе.
Клинические данные. Изначально работа по полному геномному сканированию и поиску полиморфизмов, влияющих на риск развития СД2 была выполнена на популяции Исландии. Исследование было проведено исландскими учеными Struan F.A. Grant et al. в организации, занимающейся расшифровкой генетического кода человека - DeCode Genetics. В процессе исследования ученые проанализировали базу данных ДНК, содержащую информацию о генетической структуре практически всего населения Исландии. Также были изучены данные о структуре ДНК 228 датских женщин, страдающих сахарным диабетом второго типа и 539 здоровых женщин, и сведения о 361 диабетике и 530 здоровых людях, имеющих европейское происхождение и проживающих в США. Ученые выяснили, что присутствие полиморфизма G/T способствует увеличению риска заболевания сахарным диабетом II типа в среднем на 40% [16415884].
Связь полиморфизма G/T была подтверждена и во всех последовавших ассоциативных исследованиях в популяциях разной этнической природы. Такие исследования были проведены в популяциях Дании [17031610], Индии [17093941], США [16936216], Франции [17003360] Финляндии [16936217] и др. Во всех этих исследованиях было подтверждено, что носительство генотипов с минорным аллелем увеличивает риск развития СД2 в среднем в 1.5 раза. Приведем таблицу проведенных исследований:
| Страна | Пациенты + контроль |
Полиморфизм G/T |
| Дания | 502+920 |
аллель Т OR=1.29 ; 95% CI , 1.09–1.52, p =0.003
|
| Индия | 955+399 |
аллель Т OR=1.50; 95% CI, 1.24–1.82, p=4.0x10−5
генотип ТТ OR=2.28; 95% CI, 1.40–3.72; p=6.9x10−4 |
| США | 1573+1947 |
аллель Т OR=1.32; p=0.0002 для женщин и OR=1.53; p<0.0001 для мужчин.
Генотип ТТ: OR=1.86; OR=2.15 для женщин и мужчин, соответственно. |
| Франция | 2367+2499 |
аллель Т OR= 1.60; 95% CI, 1.47–1.74; p=7.6x10-28)
|
| Финляндия | 1151+953 |
аллель Т OR= 1.36;95% CI, 1.15–1.61; p=0.00026
|
Munoz J et al. провели исследование ассоциации полиморфизмов гена TCF7L2 с уровнем секреции инсулина у 256 женщин в возрасте от 7 до 57 лет, не страдающих СД2 (138 американок европейского происхождения и 118 афроамериканок). При этом измерялись ИМТ (индекс массы тела), процент жира, чувствительность к инсулину, острый ответ инсулина на введение глюкозы и индекс предрасположенности. Оказалось, что для гомозигот по минорному аллелю (ТТ) полиморфизма G/T был характерен более низкий выброс инсулина на введение глюкозы. Причем это влияние было одинаковым в обеих этнических группах. Не было обнаружено ассоциации ни с процентом жира, ни с чувствительностью к инсулину [17130514].
Эти данные свидетельствуют, что этот фактор транскрипции влияет на секрецию инсулина, играет ключевую роль в гомеостазе глюкозы и является одним из главных детерминант риска диабета типа 2 в европейской популяции.