CRP (C-реактивный белок)
Полиморфизм 3872 С>Т
Физиология и генетика. Ген CRP локализован на хромосоме 1 (1q21-q23) в эволюционно консервативной области, кодирующей белки, критические для выживания, в частности, белки иммунной системы и белки, ответственные за межклеточные взаимодействия. Ген CRP (C-reactive protein, pentraxin-related) кодирует С-реактивный белок. C-реактивный белок – основной белок острой фазы воспаления, присутствующий в плазме. CRP является маркером начинающегося воспаления и, возможно, имеет роль в патогенeзе атеросклеротических повреждений. С-реактивный белок выполняет защитную функцию, блокируя продукцию медиаторов воспаления за счёт связывания фосфолипидов мембран. Обнаружено участие этого белка в регуляции функции иммунокомпетентных клеток. С-реактивный белок активирует моноциты, регулирует функцию нейтрофилов по принципу обратной связи, усиливает фагоцитоз, стимулирует синтез антагониста ИЛ-1 рецептора, наконец, модулирует высвобождение молекул адгезии, принимающих участие в прилипании и трансэндотелиальной миграции лейкоцитов в зону воспаления.
Люди с высокими показателями уровня CРБ в крови, связанными с воспалением стенок артерий, в 4-7 раз больше подвержены риску сердечно-сосудистых заболеваний. Как указывалось, повышенные концентрации СРБ достаточно достоверно предсказывают атеротромботические события и последствия после инфаркта миокарда и указывают на ключевую роль воспалительных процессов в атерогенезе.
Распространенность мутации в европейской популяции-33%.
Показания к анализу. Оценка риска развития инфаркта миокарда и ишемических инсультов, при системных ревматических заболеваниях, патологиях беременности, злокачественных опухолях, заболевании желудочно-кишечного тракта, контроле эффективности антибактериальной терапии (пневмония, сепсис, сеп¬сис новорожденных, менингит, туберкулёз и т.д.), а также при сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с атеросклерозом, диабетом, а также находящихся на хроническом гемодиализе.
Клинические исследования. Описаны негативные воздействия СРБ. Так, вызывая агрегацию частиц ЛПНП и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) в атероме, СРБ облегчает их захват макрофагами путем опсонизации через CD32-рецепторы СРБ*. В эксперименте при парентеральном введении СРБ наблюдали увеличение зоны инфаркта миокарда (ИМ) на 40%, а при снижении уровня белков комплемента она уменьшалась. При этом в участках инфарцированного миокарда обнаружили наличие одновременно и СРБ, и комплемента, а ингибиторы комплемента позволяли уменьшить зону ИМ. Предполагают, что комплемент и СРБ совместно участвуют в сложных механизмах повреждения ткани. Таким образом, можно предположить, что СРБ играет ведущую роль в развитии негативных эффектов при сосудистом воспалении, вызывая не только инициацию и прогрессирование, но и дестабилизацию атеромы.
Множество научных работ последних лет были посвящены изучению влияния полиморфизмов гена CRP на различные заболевания (ишемическая болезнь сердца, диабет, онкологические заболевания и др.). С-реактивный белок исследовался как биомаркер атеросклероза и других сердечно-сосудистых заболеваний.
С мая 2003 года по июль 2004 года проводилось исследование по европейской популяции, получившее название «AIRGENE»: была собрана группа, которая состояла из 1003 человек из 6 городов Европы. Участниками исследовательской группы становились люди, ранее перенёсшие инфаркт миокарда (от 3 месяцев до 6 лет). В работе было оценено влияние 7 SNP на уровень концентрации С-реактивного белка. Было обнаружено, что минорный аллель 3872T полиморфизма C3872T сильно ассоциирован с понижением уровня С-реактивного белка (Р=7×10-8 оответственно), и тем самым уменьшался риск смертельного исхода при сердечно-сосудистых заболеваниях. Полиморфизм С3872Т не проявляет территориальной зависимости, но имеет дозируемое влияние: каждая копия аллели с минимальной частотой увеличивает разницу концентрации С-реактивного белка [1].
На базе проекта (GOLDN study) исследовали ассоциацию полиморфизмов гена CRP с базовым уровнем СРБ в плазме крови в группе 1123 белых американцев с метаболическим синдромом. Также изучали связь полиморфизмов с ответом на 3х недельную терапию фенофибратами. Полиморфизм С3872Т не оказывал влияния на эффект терапии, однако была выявлена сильная ассоциация C>T (P<0.001) с базовым уровнем CRP [2]. В другом американском исследовании минорный аллель T был достоверно связан с пониженным уровнем СРБ в крови (на 22-37%) [3]. Аналогичные результаты получены и в исследовании, проводимом в Испании на 844 пациентах [4]. Рассел и др. исследуя британскую группу, нашли ассоциацию между полиморфизмом С3872Т и уровнем СРБ в крови. Также он был связан с системной красной волчанкой и присутствием антиядерных антител [5]. Наконец, на базе исследования Cardiovascular Health Study получены результаты, свидетельствующие о связи 1846C/T с содержанием в крови СРБ и, как следствие, о связи со смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний [6].
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что полиморфизм С3872Т гена CRP может использоваться для оценки риска развития кардиоваскулярных болезней, а также позволяет предсказывать повторный инфаркт миокарда.
Список литературы
1. M. Kolz, W. Koenig, M. Müller, M. Andreani, S. Greven, T. Illig, N. Khuseyinova, D. Panagiotakos, G. Pershagen, V. Salomaa, J. Sunyer, A. Peters; for the AIRGENE Study Group, «DNA variants, plasma levels and variability of C-reactive protein in myocardial infarction survivors: results from the AIRGENE study», European Heart Journal Advance Access (2007 Oct 22).
2. Diabetes Care. 2008 May;31(5):910-5. Epub 2008 Feb . Association of common C-reactive protein (CRP) gene polymorphisms with baseline plasma CRP levels and fenofibrate response: the GOLDN study. Shen J, Arnett DK, Parnell LD, Peacock JM, Lai CQ, Hixson JE, Tsai MY, Province MA, Straka RJ, Ordovas JM.
Nutrition and Genomics Laboratory, Jean Mayer-U.S. Department of Agriculture Human Nutrition Research Center on Aging at Tufts University, Boston, Massachusetts 02111-1524, USA. PMID: 18285551 [PubMed - in process]
3. Levels, and Risk of Incident Coronary Heart Disease in Two Nested Case-Control Studies Jennifer K. Pai1,2*, Kenneth J. Mukamal3, Kathryn M. Rexrode4, Eric B. Rimm EB (2008) PLoS ONE 3(1): e1395. doi:10.1371/journal.pone.0001395
4. Thrombosis and Haemostasis 2007 98 5: 1088-1095. Common haplotypes of the C-reactive protein gene and circulating leptin levels influence the interindividual variability in serum C-reactive protein levels - The Segovia study María José Martínez-Calatrava1, José Luis González-Sánchez1, María Teresa Martínez-Larrad1, Milagros Pérez-Barba1, Manuel Serrano-Ríos1 Department of Internal Medicine II, Hospital Universitario Clínico San Carlos, Madrid, Spain
5. Russell AI, Cunninghame Graham DS, Shepherd C, et al. Polymorphism at the C-reactive protein locus influences gene expression and predisposes to systemic lupus erythematosus. Hum Mol Genet 2004; 13:137– 47.
6. Lange LA, Carlson CS, Hindorff LA, et al. Association of polymorphisms in the CRP gene with circulating C-reactive protein levels and cardiovascular events. JAMA 2006;296:2703–11.