TPMT (тиопурин S-метилтрансфераза)
Полиморфизм G460A и A719G
*3С Tyr240 Cys A> G, *3 B Ala154 Thr G> A
Физиология и генетика. S-метилирование – важный путь биотрансформации в организме многих серосодержащих лекарств, таких как каптоприл, D-пеницилламин, 6-меркаптопурин. S-метилирование осуществляется двумя ферментами: цитоплазматической тиопурин-S-метилтрансферазой (TPMT), катализирующей в основном S–метилирование ароматических и гетероциклических сульфгидрильных соединений, и мембраносвязанной тиол-S-метилтрансферазой (TMT), катализирующей преимущественно алифатические сульфгидрильные вещества.
В европейской популяции в гене TPMT чаще всего встречаются два полиморфизма: G460A (*3B) и A719G (*3C), приводящие к снижению активности фермента в 1,4 и в 9 раз, соответственно. Сочетание обоих аллелей приводит к полной потере активности фермента [1].
Распространенность в европейских популяциях составляет 4% для A719G. Оба полиморфизма составляют 80% всех мутантных аллелей гена TPMT.
Показания к анализу. Прием ароматических и гетероциклических сульфгидрильных соединений, таких как 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин и азатиоприн.
Клинические данные. 6-меркаптопурин (6МП) – пролекарство. Его активные метаболиты – тиогуаниновые основания – убивают активно делящиеся клетки, ингибируя синтез РНК и ДНК. Этот препарат активно применяют для лечения детского острого лимфобластного лейкоза. Кроме того, его используют при лечении различных аутоиммунных заболеваний и в трансплантологии для снижения риска отторжения трансплантата путем супрессии иммунной системы [2].
Под действием тиопурин-S-метилтрансферазы из 6-МП образуется 6-метилМП – неактивный продукт. Эта реакция в норме препятствует образованию большого количества тиогуаниновых оснований. Если активность фермента снижена, то при введении стандартных доз 6МП образуется большое количество тиогуаниновых нуклеотидов, что в большинстве случаев приводит к возникновению тяжелых побочных эффектов, например миелосупрессии [3].
Таким образом, генотипирование по TPMT позволяет определить активность фермента и скорректировать вводимые дозы 6МП и 6-тиогуанина для профилактики различных осложнений, в частности гематотоксических [4,5].
В трансплантологии часто используют азатиоприн для супрессии клеток иммунной системы, чтобы препятствовать развитию иммунной реакции и отторжению органа. В случае низкой активности фермента, существенно возрастает риск возникновения побочных эффектов: нейтропении, снижение всех прочих индексов крови, при введении стандартных доз азатиоприна. Для таких пациентов рекомендуется коррекция доз препарата [6,7].
Список литературы
1. Hung-Liang Tai, Eugene Y. Krynetski, Charles R. Yates, Thrina Loennechen, Michael Y. Fessing, Natalia F. Krynetskaia, and William E. Evans, Thiopurine S-Methyltransferase Deficiency: Two Nucleotide Transitions Define the Most Prevalent Mutant Allele Associated with Loss of Catalytic Activity in Caucasians, Am. J. Hum. Genet. 58:694-702, 1996
2. Michael L. Maitland, Kaveeta Vasisht and Mark J. Ratain, TPMT, UGT1A1 and DPYD: genotyping to ensure safer cancer therapy? TRENDS in Pharmacological Sciences Vol.27 No.8
3. Evans, W.E. et al. (1991) Altered mercaptopurine metabolism, toxic effects, and dosage requirement in a hiopurine methyltransferase deficient child with acute lymphocytic leukemia. J. Pediatr.119, 985–989
4. Howard l. Mcleod, Sally Coulthard, Angela E. Thomas, Stuart C. Pritchard, Derek J. King, Susan M. Richards, O. B. Eden, Andrew G. Hall and Brenda E. S. Gibson, Analysis of thiopurine methyltransferase variant alleles in childhood acute lymphoblastic leukaemia, British Journal of Haematology, 1999, 105, 696–700
5. Jens Bo Thomsen, Henrik Schrøder, Jon Kristinsson, Bibi Madsen, Carol Szumlanski, Richard Weinshilboum, Jesper Brandt Andersen, Kjeld Schmiegelow, Possible Carcinogenic Effect of 6-Mercaptopurine on
Bone Marrow Stem Cells. Relation to Thiopurine Metabolism. CANCER September 15, 1999 / Volume 86 / Number 6
6. E. A. Fargher, K. Tricker, W. Newman, R. Elliott, S. A. Roberts, J. L. Shaffer, I. Bruce and K. Payne, Current use of pharmacogenetic testing: a national survey of thiopurine methyltransferase testing prior to azathioprine prescription, Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics (2007) 32, 187–195
7. D.-K. Song, J. Zhao and L.-R. Zhang, TPMT genotype and its clinical implication in renal transplant recipients with azathioprine treatment, Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics (2006) 31, 627–635