Цитохром CYP2E1
Физиология и генетика. Цитохром 2E1 (CYP2E1) участвует в метаболизме ацетона, бензола, а также тетрахлористого углерода и других канцерогенов, присутствующих в табачном дыме. Фермент также участвует в метаболизме этанола. Вариант T полиморфизма RsaI (RsaI c2) характеризуется повышенной транскрипционной активностью и был ассоциирован с алкогольной болезнью печени в то время как вариант С полиморфизма PstI (PstI+) соответсвует повышенному риску развития онкологических заболеваний. Вариант C полиморфизма DraI также является онкологическим маркером. В европеиоидных популяциях, частоты встречаемости вариантов RsaI c2 и PstI+ составляют 1-3%, встречаемость варианта DraI около 10%.
Показания к анализу. Прием алкоголя, алкоголизм, курение, алкогольное повреждение печени, гепатома, колоректальный рак, рак желудка, рак груди, рак простаты.
Клинические исследования. Окислительный стресс, вызываемый этанолом, является, по всей видимости, основным механизмом повреждения печени этанолом. Фермент CYP2E1 является производителем перекиси водорода и свободных радикалов пероксида и гидроксила. Известно, что CYP2E1 индуцируется этанолом. Следовательно, изменение активности фермента или его уровня в тканях соответствует измененному риску повреждения тканей организма.
Полиморфизм RsaI (-1019 C>T). В исследовании алкоголиков и группы здоровых доноров было установлено, что частота встречаемости варианта RsaI-Т была гораздо выше в группе алкоголиков со значительными повреждениями печени, чем в контрольной группе. Соответственно, риск алкогольного повреждения печени при наличии варианта повышался в 4.5 раза ([1], Англия).
Исследование пациентов с гепатомой печени и здоровых доноров показало, что частоты встречаемости варианта RsaI-Т незначительно отличаются между двумя группами. Однако у пациентов с гепатомой употреблявших значительные количества алкоголя (более 50 г в день, усреднено) частота встречаемости варианта RsaI-Т была значительно выше. Риск развития гепатомы повышается почти в 5 раз при употреблении алкоголя и наличии варианта RsaI-Т ([2], Испания).
Полиморфизм PstI (-1293 G>C). Исследование групп пациентов с колоректальным раком показало частоту встречаемости варианта PstI-C более высокую в группе пациентов, чем в контрольной группе. Соответствующее повышение риска развития колоректального рака при налиии варианта составило 1.9. Более детальный анализ показал, что в подгруппе пациентов регулярно употребляющих соленую пищу риск развития рака повышается в 3 раза при наличии варианта PstI-C ([3], Китай).
Исследование группы пациентов с раком желудка и здоровых контролей без онкологической предистории показало, что при стратификации пациентов по возрасту и количеству выкуриваемых сигарет частоты встречаемости вариантов полиморфизма PstI значительно различаются между группами. Так, при выкуривании более 30 пачек сигарет в год (в среднем) риск рака желудка повышался почти в 3 раза при наличии варианта PstI-C. У более молодых пациентов (менее 50 лет) наличие варианта также служит онкологическим маркером. При наличии гомозиготы по PstI-C или DraI-C риск развития рака повышался в 5.6 раза ([4], Корея).
Полиморфизм DraI (T>C). N-нитрозамины табачного дыма канцерогенны и вызывают, в частности, рак груди. Так как N-нитрозамины перерабатываются CYP2E1, полиморфизмы гена могут служить соответсвующими онкологическими маркерами. Исследование пре-менопаузных и пост-менопаузных пациенток показало наличие варианта DraI-C у пре-менопаузных пациенток является фактором риска при наличии истории курения. Даже при истории незначительного курения (1 сигарета в неделю) в течение более чем одного года, наличие гетерозиготного варианта у пре-менопаузных пациенток приводило к увеличению риска развития рака груди более чем в 7 раз ([5], США).
Исследование пациентов со спорадическим раком простаты и группы здоровых доноров показало, что наличие варианта DraI-C соответвует более чем двухкратному увеличению риска рака простаты ([6], Португалия).
Список литературы
1. Pirmohamed M, Kitteringham NR, Quest LJ, Allott RL, Green VJ, Gilmore IT, Park BK. Genetic polymorphism of cytochrome P4502E1 and risk of alcoholic liver disease in Caucasians. Pharmacogenetics. 1995 Dec;5(6):351-7.
2. Ladero JM, Agúndez JA, Rodríguez-Lescure A, Diaz-Rubio M, Benítez J. RsaI polymorphism at the cytochrome P4502E1 locus and risk of hepatocellular carcinoma. Gut. 1996 Aug;39(2):330-3.
3. Yu WP, Chen K, Ma XY, Yao KY, Jiang QT, Zou Y, Zhou HG. Genetic polymorphism in cytochrome P450 2E1, salted food and colorectal cancer susceptibility: a case-control study Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. 2004 May;38(3):162-6. Chinese.
4. Park GT, Lee OY, Kwon SJ, Lee CG, Yoon BC, Hahm JS, Lee MH, Hoo Lee D, Kee CS, Sun HS. Analysis of CYP2E1 polymorphism for the determination of genetic susceptibility to gastric cancer in Koreans. J Gastroenterol Hepatol. 2003 Nov;18(11):1257-63.
5. Shields PG, Ambrosone CB, Graham S, Bowman ED, Harrington AM, Gillenwater KA, Marshall JR, Vena JE, Laughlin R, Nemoto T, Freudenheim JL. A cytochrome P4502E1 genetic polymorphism and tobacco smoking in breast cancer. Mol Carcinog. 1996 Nov;17(3):144-50.
6. Ferreira PM, Medeiros R, Vasconcelos A, Costa S, Pinto D, Morais A, Oliveira J, Lopes C. Association between CYP2E1 polymorphisms and susceptibility to prostate cancer. Eur J Cancer Prev. 2003 Jun;12(3):205-11.