О Компании
Компания «ПИННИ» («Постгеномные и нанотехнологические инновации») создана в 2003 году. Основное направление деятельности - разработка и внедрение новых технологий в области медицинской генетической диагностики и молекулярной биологии.

CFH (Фактор комплемента Н)

Полиморфизм Tyr402His

Физиология и генетика. Полиморфизм Y402H приводит к аминокислотной замене тирозина на гистидин в участке связывания фактора комплимента Н с С-реактивным белком. В результате из-за сниженной способности связывания фактора комплимента Н с С-реактивным белком при инфекционном воздействии происходит гиперактивация системы комплимента по неспецифическому пути. При этом наблюдается накопление активированных факторов системы комплимента в очаге воспаления. Иммуногистохимические исследования показали, что эти белки входят в состав друз, формирующихся при атрофии сетчатки.

Показания к анализу. Возрастная дегенерация сетчатки; оценка риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у курильщиков и у больных сахарным диабетом.

Клинические данные. Анализ полиморфизмов региона 1q25-32, для которого ранее было обнаружено сцепление с возрастной дегенерацией сетчатки, показал, что наибольшее сцепление с заболеванием наблюдалось для полиморфизма Y402H гена CFH, расположенного в этом локусе. При исследовании 950 больных с возрастной дегенерацией сетчатки и 400 здоровых белых американцев европейского происхождения было показано, что аллель Н встречается у 50% больных и лишь у 29% здоровых людей (OR-2.46). Гомозиготы по этому аллелю встречаются в 24% в группе больных и в 8% в контрольной группе [1] . При исследовании 1112 больных с разными формами возрастной дегенерации сетчатки и 1108 здоровых людей из Исландии и США было показано, что этот аллель Н определяет развитие как сухой так и влажной формы дегенерации сетчатки и формирование друз со схожей степенью риска (OR-2.52) .

Мета-анализ 7 исследований, в ходе которых были определены варианты полиморфизма Y402H для 3697 больных с возрастной дегенерацией сетчатки и 2380 здоровых людей из Великобритании, показал, что риск развития заболевания в 2,5 раза выше для людей с одним аллелем Н и в 6 раз выше для людей с 2-мя аллелями Н по сравнению с людьми, не имеющими этого аллеля [2] . В проспективном исследовании 5681 жителей Роттердама старше 55 лет у 36% была обнаружена та или иная степень возрастной дегенерации сетчатки. Среди 4642 человек, прошедших повторное исследование через 10 лет, у 40% не было обнаружено признаков дегенерации сетчатки, а у 35,5% наблюдалось прогрессирование заболевания. Было показано, что наличие аллеля Н увеличивает риск развития всех форм возрастной дегенерации сетчатки: от формирования друз до потери зрения. Причем в наибольшей степени увеличивается риск развития тяжелых форм возрастной дегенерации сетчатки. У людей с 2-мя аллелями Н риск развития возрастной дегенерации сетчатки к 95 годам составлял 48%, в то время как он не превышал 22% для людей, не имеющих аллеля Н. Также было показано, что у носителей аллеля риска значительно увеличивается риск развития заболевания при повышенном уровне СОЭ и С-реактивного белка. В то же время повышенный уровень СОЭ и С-реактивного белка не увеличивал риск развития заболевания у людей, не имеющих аллелей риска. Курение увеличивает риск развития заболевания в 3.3 раза, наличие 2-ух аллелей Н – в 12.5 раз, а комбинация этих двух факторов увеличивала риск развития заболевания в 34 раза. Иммуногистохимическое исследование сетчатки у людей с разными генотипами по этому полиморфизму показало, что уровень С-реактивного белка в сетчатке у людей гомозиготных по аллелю Н в 2.5 раза выше чем у людей, не имеющих этого аллеля. Причем уровень С-реактивного белка в крови у людей с разными генотипами не различался. Таким образом, можно предположить, что развитие заболевание у людей с аллелем риска Н связано с накоплением С-реактивного белка и активированных факторов комплимента . Одновременный анализ аллелей риска по двум полиморфизмам: Y402H гена CFH и G(-625)A гена HTRA1-, показал аддитивный эффект по этим системам. Риск развития дистрофии сетчатки для людей гомозиготных по аллелям риска по двум полиморфизмам увеличивался более чем в 30 раз. Причем наличие аллелей риска по этим полиморфизмам определяло развитие заболевания в 71% случаев Поскольку воспаление, возникающее в эндотелиальной стенке сосудов, является одним из факторов риска атеросклероза, также исследовалось влияние полиморфизма Y402H гена CFH на предрасположенность к сердечно-сосудистым заболеваниям.

В ряде исследований не было обнаружено влияние этого полиморфизма на риск развития инфаркта миокарда, ИБС и венозных тромбоэмболий. В то же время небольшое влияние аллеля Н на риск развития инфаркта миокарда был выявлен в проспективном исследовании жителей Роттердама старше 55 лет. Для 5520 участников этого исследования, не имевших ИБС в анамнезе, были определены генотипы полиморфизма Y402H гена CFH. В ходе повторного исследования этой выборки (через 8 лет) было выявлено 226 случаев инфаркта миокарда, причем OR для людей с 2-мя аллелями Н был равен 1.77. Более детальный анализ данных показал, что риск развития инфаркта миокарда увеличивался для людей гомозиготных по аллелю риска а также имевших атерогенные сдвиги липидного профиля (OR=2.0), курящих (OR=3.0) или больных сахарным диабетом (OR=5.0). Для людей, не имевших атерогенных сдвигов липидного профиля, не болеющих сахарным диабетом, никогда не куривших и бывших курильщиков, гомозиготность по аллелю Н практически не влияла на риск развития инфаркта миокарда. Установлено, что курение, сахарный диабет и атерогенный сдвиг липидного профиля приводит к воспалению эндотелиальной стенки сосудов. Вследствие этого происходит активация системы комплимента по неспецифическому пути, которая у людей гомозиготных по аллелю Н не может быть адекватно инактивирована, что в свою очередь увеличивает риск повреждения сосудов, образования атеросклеротических бляшек и развития инфаркта миокарда [3] .


Список литературы
1. Hageman GS, Anderson DH, Johnson LV, Hancox LS, Taiber AJ, Hardisty LI, Hageman JL, Stockman HA, Borchardt JD, Gehrs KM, Smith RJ, Silvestri G, Russell SR, Klaver CC, Barbazetto I, Chang S, Yannuzzi LA, Barile GR, Merriam JC, Smith RT, Olsh AK, Bergeron J, Zernant J, Merriam JE, Gold B, Dean M, Allikmets R. A common haplotype in the complement regulatory gene factor H (HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 May 17;102(20):7227-32. Epub 2005 May 3.
2. Thakkinstian A, Han P, McEvoy M, Smith W, Hoh J, Magnusson K, Zhang K, Attia J. Systematic review and meta-analysis of the association between complement factor H Y402H polymorphisms and age-related macular degeneration. Hum Mol Genet. 2006 Sep 15;15(18):2784-90. Epub 2006 Aug 11. Review.
3. Magnusson KP, Duan S, Sigurdsson H, Petursson H, Yang Z, Zhao Y, Bernstein PS, Ge J, Jonasson F, Stefansson E, Helgadottir G, Zabriskie NA, Jonsson T, Björnsson A, Thorlacius T, Jonsson PV, Thorleifsson G, Kong A, Stefansson H, Zhang K, Stefansson K, Gulcher JR. CFH Y402H confers similar risk of soft drusen and both forms of advanced AMD. PLoS Med. 2006 Jan;3(1):e5. Epub 2005 Nov 29.

© 2003-2014 «Постгеномные и нанотехнологические инновации»