HTRA1 (Сериновая протеаза)

Полиморфизм -625G>A

Физиология и генетика. Ген HTRA1 кодирует сериновую протеазу, которая, взаимодействуя с факторами роста системы TGF-β, определяет степень васкуляризации тканей. Полиморфизм G(-625)A гена HTRA1 изменяет последовательность участка связывания с транскрипционными факторами AP2a и SRF. В опытах in vitro на культурах клеток было показано, что в клетках гетерозиготных по этому полиморфизму уровень мРНК, содержащих аллель А, был выше чем уровень мРНК, содержащих аллель G. Это было подтверждено в исследованиях in vivo при анализе экспрессии гена HTRA1 у людей с разными генотипами по этому полиморфизму: уровень мРНК этого гена у людей гомозиготных по аллелю А был в 2.7 раза выше чем у людей гомозиготных по аллелю G, а уровень белка сериновой протеазы - в 1.7 раза соответственно. Кроме того, в иммуногистохимических исследованиях было показано, что сериновая протеаза входит в состав друз, формирующихся при дистрофии сетчатки.

Показания к анализу. Выявление предрасположенности к возрастной дистрофии сетчатки.

Клинические данные. При полном геном сканировании в качестве одного из локусов, определяющих развитие возрастной дистрофии сетчатки, был выявлен локус 10q26. Дальнейшее исследование генов и полиморфизмов этого локуса показало, риск развития возрастной дистрофии сетчатки, связанный с этим локусом определяется полиморфизмом G(-625)A гена HTRA1. При исследовании этого полиморфизма у 96 больных с влажной формой возрастной дистрофии сетчатки и 130 здоровых лиц их Южной Кореи было показано, что риск развития дистрофии сетчатки был в 1.6 раз выше для гетерозигот по этому полиморфизму и в 10 раз выше для людей гомозиготных по аллелю А [1] .

Эти данные были подтверждены в независимом исследовании 442 больных с возрастной дистрофией сетчатки и 309 здоровых жителей США европейского происхождения. Для людей гетерозиготных по этому полиморфизму риск развития дистрофии сетчатки увеличивался в 1.9 раза, а для людей гомозиготных по аллелю А – в 7.5 раз. В 49% случаев дистрофией сетчатки заболевание было обусловлено наличием аллеля риска полиморфизма G(-625)A гена HTRA1. Одновременный анализ другого фактора риска: полиморфизма Y402H гена CFH -, показал, что риск развития дистрофии сетчатки для людей гомозиготных по аллелям риска по двум полиморфизмам увеличивается более чем в 30 раз. Причем наличие аллелей риска по этим полиморфизмам определяет развитие заболевания в 71% случаев [2] .

В дальнейшем эти данные были подтверждены и при исследовании европейских популяций. В исследовании 242 больных с влажной формой возрастной дистрофией сетчатки из Австрии было показано, что у гетерозигот риск развития заболевания увеличивается в 2.7 раза, а у гомозигот по аллелю риска – более чем в 10 раз. В этом исследовании также был выявлен аддитивный эффект аллелей риска по двум генам HTRA1 и CFH [3] .

Список литературы
1. Dewan A, Liu M, Hartman S, Zhang SS, Liu DT, Zhao C, Tam PO, Chan WM, Lam DS, Snyder M, Barnstable C, Pang CP, Hoh J. HTRA1 promoter polymorphism in wet age-related macular degeneration. Science. 2006 Nov 10;314(5801):989-92. Epub 2006 Oct 19.
2. Yang Z, Camp NJ, Sun H, Tong Z, Gibbs D, Cameron DJ, Chen H, Zhao Y, Pearson E, Li X, Chien J, Dewan A, Harmon J, Bernstein PS, Shridhar V, Zabriskie NA, Hoh J, Howes K, Zhang K. A variant of the HTRA1 gene increases susceptibility to age-related macular degeneration. Science. 2006 Nov 10;314(5801):992-3. Epub 2006 Oct 19.
3. Weger M, Renner W, Steinbrugger I, Köfer K, Wedrich A, Groselj-Strele A, El-Shabrawi Y, Schmut O, Haas A. Association of the HTRA1 -625G>A promoter gene polymorphism with exudative age-related macular degeneration in a Central European population. Mol Vis. 2007 Jul 24;13:1274-9.