VEGF (Эндотелиальный фактор роста сосудов)

Полиморфизм -634G/C

Физиология и генетика. VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor, эндотелиальный фактор роста сосудов) - один из членов семейства структурно близких между собой белков, которые являются лигандами для семейства рецепторов VEGF. VEGF влияет на развитие новых кровеносных сосудов (ангиогенез) и выживание незрелых кровеносных сосудов (сосудистая поддержка), связываясь с двумя близкими по строению мембранными тирозинкиназными рецепторами (рецептором-1 VEGF и рецептором-2 VEGF) и активируя их. Эти рецепторы экспрессируются клетками эндотелия стенки кровеносных сосудов. Связывание VEGF с этими рецепторами запускает сигнальный каскад, который в конечном итоге стимулирует рост эндотелиальных клеток сосуда, их выживание и пролиферацию. Эндотелиальные клетки участвуют в таких разнообразных процессах, как вазоконстрикция и вазодилатация, презентация антигенов, а также служат очень важными элементами всех кровеносных сосудов - как капилляров, так и вен или артерий. Таким образом, стимулируя эндотелиальные клетки, VEGF играет центральную роль в процессе ангиогенеза.

VEGF стимулирует проницаемость мелких кровеносных сосудов. Повышенная проницаемость ведет к “подтеканию” белков плазмы через стенку сосуда и формированию экстравазального фибринового геля. Этот гель представляет собой подходящую среду для роста клеток эндотелия. Было показано, что многие опухоли экспрессируют VEGF и что он чрезвычайно важен для развития и поддержания сосудистого русла опухоли, которое, в свою очередь, способствует её росту и метастазированию. VEGF участвует в процессе роста опухоли посредством следующих механизмов:

• VEGF стимулирует ангиогенез в опухолях, позволяя им получить доступ к питательным веществам и кислороду, в которых они нуждаются для своего роста и метастазирования
• VEGF играет важную роль в поддержании сосудистой сети опухоли, препятствуя апоптозу незрелых клеток эндотелия
• VEGF играет роль в образовании новых лимфатических сосудов, которые представляют собой путь для метастазирования опухоли.
• Подавляя созревание дендритных клеток, VEGF препятствует нормальному иммунному ответу на опухоль.

Экспрессия VEGF стимулируется множеством проангиогенных факторов, включая эпидермальный ростовой фактор, основной фибробластный ростовой фактор, тромбоцитарный ростовой фактор и интерлейкин-1. Кроме того, уровень VEGF непосредственно регулируется такими факторами окружающей среды, как рН, давление и концентрация кислорода. Общее влияние этих различных факторов заключается в опосредованной через VEGF стимуляции важных для ангиогенеза факторов, включая антиапоптотические белки, молекулы клеточной адгезии и металлопротеиназы.

Уровень экспрессии VEGF прогрессивно уменьшается после рождения и минимален в большинстве тканей взрослых, за исключением мест активного ангиогенеза, таких как яичники, матка и кожа (рост волос). Высокий уровень VEGF у взрослых в почках связан с эндотелиальными фенестрациями.

Распространение мутации в европейской популяции - 30%.

Показания к анализу. Ретинопатия, онкологические заболевания.

Клинические данные. Рост числа больных сахарным диабетом способствует увеличению частоты одного из серьезных осложнений данного заболевания - диабетической ретинопатии. Диабетическая ретинопатия является лидирующей причиной полной потери зрения у работоспособного населения в развитых странах мира. Диабетическая ретинопатия (ДР) - это высокоспецифическое поражение сосудов сетчатки, в равной степени характерное как для инсулинозависимого, так и для инсулиннезависимого диабета. Различают несколько форм диабетической ретинопатии.

Непролиферативная ДР (НПДР) - первая стадия диабетической ретинопатии, которая характеризуется окклюзией и повышенной проницаемостью мелких сосудов сетчатки (микрососудистая ангиопатия). Для этой стадии характерно многолетнее течение при полном отсутствии нарушений зрения.

Пролиферативная ДР (ПДР) развивается на фоне непролиферативной ДР, когда окклюзия капилляров приводит к возникновению обширных зон нарушения кровоснабжения (неперфузии) сетчатки.

Как говорилось ранее, сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) сильный ангиогенный фактор, который вовлечен в развитие пролиферативной стадии этого заболевания. Исследования показывают, что полиморфизм в позиции -634 G/C гена VEGF (5’-нетранслируемая область) повышает активность промотора. С-аллель связан с повышенной экспрессией VEGF.

Jacek P. Szaflik et al. проанализировали взаимосвязь полиморфизма -634G/C гена VEGF с риском развития диабетической ретинопатии. В исследовании приняли участие 215 поляков с сахарным диабетом 2го типа. Участники подразделились на пациентов с пролиферативной ретинопатией (82 человека), непролиферативной ретинопатией (72 человека) и без ретинопатии (контроль)(61 человек). Ученые установили, что мутантный аллель С ассоциирован с риском развития НПДР (OR=1.69; 95% CI, 1.03–2.79; Р<0.05 для С-аллеля; OR=4.24; 95% CI, 1.59–11.31; P<0.05 для генотипа СС) [17849138].

Аналогичные результаты были получены в исследовании, проведенном японскими учеными. Awata et al. изучили взаимосвязь полиморфизма -634G/C гена VEGF у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с пролиферативной (70 пациентов) и непролиферативной ретинопатией (80 пациентов), а также без ретинопатии (118 пациентов). Аллель -634С достоверно чаще встречался у пациентов с ретинопатией, чем у пациентов без ретинопатии (OR=3.20; 95% CI, 1.45–7.05; Р=0.0046 для генотипа СС по отношению к генотипу GG). Частоты аллелей между группами с пролиферативной и непролиферативной ретинопатией не имели достоверного отличия. Также ученые отметили, что у здоровых людей с генотипом СС уровень VEGF в сыворотке был выше, чем при наличии генотипов CG и GG [11978667].

Sana Sfar et al. исследовали влияние полиморфизма -634C/G гена VEGF на риск развития рака предстательной железы. В работе приняли участие 101 пациент с раком предстательной железы, а 100 человек составляли контрольную группу. Ученые показали взаимосвязь С-аллеля с риском развития рака предстательной железы (OR = 1.95; P = 0.02) [16908180].