FTO

Полиморфизм c.IVS1 A>T

Физиология и генетика. FTO – ген, ассоциированный с жировой массой, локализован на 16 хромосоме (16q12.2). На данный момент функция гена не определенна. FTO был получен методом клонирования Peters et al. (1999), ген состоит из 502 аминокислот с массой 58 kD. Используя RT-PCR ,Frayling et al. (2007) обнаружил, что FTO экспрессирует в человеческих тканях, в частности высокий уровень экспрессии наблюдается в мозге и панкреатических островках. Распространенность мутации в европейской популяции – 55-61%.

Показания к анализу. Ожирение, повышенный индекс массы тела (ИМТ), метаболический синдром, СД2.

Клинические исследования. В британском исследовании (TEDS) генотипы распределились следующим образом: AA=14.6%, AT=49.2%, TT=36.2%. Каждая копия аллеля A ассоциировалась с повышенным ИМТ (от 0.13 до 0.18 ед), а также с окружностью талии (от 0,6 см до 0,95 см). При сравнении с детьми с генотипом ТТ показатель критерия педиатрического избыточного веса ожирения увеличивался при генотипе АТ в 1,39 раз и при генотипе АА в 1,94 раза. Такие же показатели демонстрировались в независимом исследовании типа "случай-контроль". 926 британских детей с ожирением (SCOOP-UK) и 4022 детей с нормальным весом (ALSPAC). Показатель насыщения был понижен у носителей аллеля А [18583465].

В шведском исследовании участвовали 2 группы: 450 детей с ожирением (232 девочек и 218 мальчиков) и контрольная группа - 512 здоровых детей (268 девочек и 244мальчиков ). Генотип АА был ассоциирован с ожирением, в группе детей с ожирением частота генотипа АА составила 25%, тогда как в группе здоровых детей - 18%. При разделении исследования по половому признаку выявлены следующие закономерности: генотип АА был достоверно связан с ожирением у девочек (OR=2.033), у мальчиков ассоциации с ожирением не найдено. Частота генотипа АА у девочек с ожирением составила 26%, у девочек контрольной группы 17%, у мальчиков с ожирением 23%, у мальчиков контрольной группы 19%. Также генотип АА был связан с повышенным ИМТ, как в группе с ожирением, так и в контрольной группе. В группе детей с ожирением была найдена ассоциация полиморфизма с индексом чувствительности к инсулину(Si) и с повышенным уровнем плазменной глюкозы натощак. Индекс Si был выше у носителей гетерозиготы АТ, тогда как уровень глюкозы натощак повышался у носителей генотипа АА по сравнению с генотипом ТТ [18249188]. При исследовании популяции с различными этническими составляющими выявлено, что у носителей аллеля А возрастал риск развития метаболического синдрома [18339204].

Учитывая важную роль ожирения в этиологии синдрома поликистоза яичников (СПЯ) и СД2 цель данного состояла в том, чтобы установить влияют ли варианты полиморфизма гена FTO на риск развития СПЯ. В исследовании приняли участие 463 пациентки со СПЯ (ИМТ=27.5 kg/m2) и 1336 здоровых женщин (ИМТ=25.3 kg/m2). Также оценивалась ассоциация полиморфизма с уровнем тестостерона у 324 британских женщин со СПЯ и у 1000 финских женщин. Минорный аллель А в группе пациенток с СПЯ и контрольной группе распределился как 46,3% и 40,0%, соответственно. Сравнение распределения генотипов показало, что аллель А связан с развитием СПЯ [18478198].

В испанском исследовании также оценивали влияние полиморфизма c.IVS1 A>T гена FTO на связанные с ожирением параметры у 732 человек (46.9% мужчины и 53.1% женщины; возраст 35-74 лет). Частота генотипа AA была достоверно выше в группе с ожирением (ИМТ ≥30 kg/m, n=207, 80 мужчин и 127 женщин), чем в группе контроля (19.9% и 13.7%, соответственно ). В дополнение к повышенному ожирению у носителей гомозиготы AA показатель окружности талии был выше, чем у носителей генотипов АТ и ТТ [18616701].

Повышенный ИМТ связан с факторами риска развития СД2, включая повышенный инсулин, глюкозу и триглицериды. В исследовании оценили ассоциацию между генотипами полиморфизма гена FTO и 10 метаболическими показателями на базе европейской популяции, включающей 17037 белых европейцев. Эффект полиморфизма на каждом показателе рассматривался как комбинации полиморфизм–ИМТ и ИМТ-метаболические показатели. Каждая копия аллеля А повышала показатель инсулина натощак, глюкозы и триглециридов и понижала холестерин липопротеидов высокой плостности [18346983].

Три независимых исследования показали, что полиморфизм гена FTO связан с ИМТ и ожирением. В представленном исследовании были генотипированы 17508 человек из 5 различных исследований. При изучении групп с СД2 (n=3856) и контрольной (n=4861) с нормальной глюкозотолерантностью, минорный аллель А был связан с СД2. Кроме того, у носителей аллеля А были повышены показатели, связанные с ожирением: масса тела, окружность талии и сывороточный лептин натощак. Также найдена ассоциация с физической активностью. У носителей гомозиготного варианта аллеля А с низкой физической активностью ИМТ был выше на 1,95±0,3 кг/м² ,чем при наличии гомозиготного варианта аллеля Т [17942823].