ERCC1 (Ген системы репарации ДНК)

Полиморфизм Asn118Asn

Физиология и генетика. Фермент ERCC1 относится к группе ферментов, участвующих в эксцизионной репарации ДНК путем удаления нуклеотидов (NER - nucleotide excision repair). Такие ферменты распознают и удаляют одиночные ошибочно спаренные нуклеотиды, а также петли длиной в 1-3 нуклеотида. NER человека способна восстанавливать цепи ДНК в случае распознавания поврежденных нуклеотидов. Получение мутантов с измененной NER у грызунов позволило разбить такие гены на 11 групп комплементации, большинство из которых соответствует группам комплементации XP и CS человека. Часть соответствующих генов человека удалось клонировать, используя их способность исправлять (комплементировать) генетические дефекты в культивируемых мутантных клетках грызунов. Эти гены получили название кросс-комплементирующих генов эксцизионной репарации (ERCC - excision repair cross complementing).

Показания к анализу. Определение индивидуальной переносимости препаратов платины (Оксалиплатин) при проведении химиотерапии больных онкологическими заболеваниями.

Клинические данные. Одним из наиболее используемых препаратов в клинической практике при лечении онкологических заболеваний являются препараты платины. Однако, применение препаратов данной группы не всегда сопровождается лечебным эффектом, при этом пациенты зачастую страдают от достаточно ощутимых побочных последствий лечения. Основным механизмом действия препаратов данной группы является прямое повреждение ДНК. Многочисленные исследования показывают, что высокая экспрессия ERCC1 достоверно ассоциируется с пониженной чувствительностью опухолей к воздействию препаратов платины. Наличие полиморфизма AAC>AAT в 118 кодоне (Asn118Asn) гена ERCC1 связано со снижением экспрессии гена и, соответственно, с увеличением эффективности применения оксалиплатина. Распространенность полиморфизма среди европейской популяции составляет около 35%.

Park D.J. et al. показали, что полиморфизм в 118 кодоне связан с изменением уровнем экспрессии ERCC1. В исследовании было показано увеличение выживаемости пациентов больных колоректальным раком при проводимой терапией препаратами платины в зависимости от генотипа. Средняя выживаемость пациенты с генотипом С/С составила 15,3 месяцев, тогда как для C/T и T/T – 11,1 месяцев [1]. Viguier J. et al. продемонстрировали увеличение эффективности применения комбинации оксалиплатина и 5-фторурацила при лечении колоректального рака у пациентов на поздних стадиях заболевания. Наличие генотипа T/T у испытуемых связывалось с более эффективным ответом на препарат по сравнению с генотипами C/T и CC (61.9%, 42.3% и 21.4% соответственно; P = 0.018). OR для групп с генотипами Т/Т и Т/С составило 1,42, а для Т/Т и С/С: 3,03. Однако, наличие того или иного генотипа не значительно повлияло на эффективность применения 5-фторурацила как монопрепарата (45%, 29.2% и 33.3%, соответственно; P = 0.407) [2].


Список литературы
1. Park DJ, Zhang W, Stoehlmacher J, Tsao-Wei D, Groshen S, Gil J, Yun J, Sones E, Mallik N, Lenz HJ. ERCC1 gene polymorphism as a predictor for clinical outcome in advanced colorectal cancer patients treated with platinum-based chemotherapy. Clin Adv Hematol Oncol. 2003 Mar;1(3):162-6.
2. Viguier J, Boige V, Miquel C, Pocard M, Giraudeau B, Sabourin JC, Ducreux M, Sarasin A, Praz F. ERCC1 codon 118 polymorphism is a predictive factor for the tumor response to oxaliplatin/5- fluorouracil combination chemotherapy in patients with advanced colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2005 Sep 1;11(17):6212-7.