ERCC2 (Ген системы репарации ДНК)

Полиморфизм Lys751Gln

Физиология и генетика. Гены группы ERCC комплиментарные генам XP участвуют в эксцизионной репарации ДНК путем удаления нуклеотидов (NER - nucleotide excision repair). Такие ферменты распознают и удаляют одиночные ошибочно спаренные нуклеотиды, а также петли длиной в 1-3 нуклеотида. Дефекты NER у человека могут приводить к таким болезням как пигментная ксеродерма (xeroderma pigmentosum (XP)), которая характеризуется изменениями кожи в области воздействия УФ лучей и высоким риском развития опухолей кожи. Описано семь комплиментарных групп ХР, каждая из которых соответствует повреждению определенного гена . Такие гены названы XPA-XPG. Они кодируют хеликазы XPA-XPG, участвующие в NER. Часть соответствующих генов человека удалось клонировать, используя их способность исправлять (комплементировать) генетические дефекты в культивируемых мутантных клетках грызунов. Эти гены получили название кросс-комплементирующих генов эксцизионной репарации (ERCC - excision repair cross complementing). Получение мутантов с измененной NER у грызунов позволило разбить такие гены на 11 групп комплементации, большинство из которых соответствует группам комплементации XP и CS человека.

Показания к анализу. Определение индивидуальной переносимости препаратов платины (Оксалиплатин) при проведении химиотерапии больных онкологическими заболеваниями.

Клинические исследования. Аллель Lys751Gln ассоциирован с репарационной активность гена XPD. Stoehlmacher J et al. исследовали влияние полиморфизма XPD-751 на эффективность применения химиотерапевтических препаратов 5-фторурацила и оксалиплатина [1]. Исследование проводилось среди пациентов с проздними стадиями колоректального рака. В результате обработки экспериментальных данных было показано, что относительный риск смертельного исхода у больных с минорным аллелем увеличивается в 3,33 раза. (P=0.037). Кроме того, были исследованы полиморфизмы в других генах GSTP1, ERCC1 и тимидилат-синтазе. Повешение риска смертельного исхода при наличии мутации для этих генов составляли: 3.25 раз для GSTP1-105 (P=0.072), 2.05 раз для ERCC1-118 (P=0.037), и 1.65 раз для TS-3'UTR (P=0.091). Было замечено значительное различие в выживаемости больных в зависимости от их генотипа. При благоприятном генотипе средняя выживаемость составляла 17.4 месяцев по сравнению с 5.4 месяцев у пациентов с полностью мутантными аллелями. Park D. et al. исследовали полиморфизм Lys751Gln у 73 больных с метастатическим колоректальным раком, принимающих комбинированную терапию 5-фторурацила и оксалиплатина. При наличии аллеля Lys/Lys, положительно отвечали на терапию 24% (5 / 21) пациентов, в то время при наличии аллелей Lys/Gln и Gln/Gln успешной терапия была признана у 10% (4 / 39) b 10% (1 / 10) соответственно (P = 0.015) [2]. Таким образом, полиморфизм Lys751Gln гена XPD является важным прогностическим фактором в клиническом применении химиотерапевтических препаратов платины.


Список литературы
1. Stoehlmacher J, Park DJ, Zhang W, Yang D, Groshen S, Zahedy S, Lenz HJ. A multivariate analysis of genomic polymorphisms: prediction of clinical outcome to 5-FU/oxaliplatin combination chemotherapy in refractory colorectal cancer. Br J Cancer. 2004 Jul 19;91(2):344-54.
2. Park DJ, Stoehlmacher J, Zhang W, Tsao-Wei DD, Groshen S, Lenz HJ. A Xeroderma pigmentosum group D gene polymorphism predicts clinical outcome to platinum-based chemotherapy in patients with advanced colorectal cancer. Cancer Res. 2001 Dec 15;61(24):8654-8.