О Компании
Компания «ПИННИ» («Постгеномные и нанотехнологические инновации») создана в 2003 году. Основное направление деятельности - разработка и внедрение новых технологий в области медицинской генетической диагностики и молекулярной биологии.

UGT1A1 (Уридиндифосфат-глюкоронозилтрансфераза)

Полиморфизм UGT1A1*28

Физиология и генетика. Уридиндифосфат-глюкоронозилтрансфераза (UGT) – фермент, трансформирующий небольшие липофильные молекулы, такие как билирубин, стероиды, гормоны, лекарственные вещества в водорастворимую форму пригодную для дальнейшей экскреции. Ген UGT1A1 относится к первому семейству УДФ-глюкоронозилтрансфераз и включает 13 уникальных экзонов, за которыми следуют 4 консервативных экзона, свойственных всему семейству. Мутации в гене UGT1A1 чаще всего ассоциируются с развитием синдрома Криглера-Найяра как I, так и II типа, а так же с развитием легкой формы гипербилирубинемии известным как синдром Гилберта . I тип изначально описанный Криглером и Найяром, представляет собой тяжелое заболевание, вызванное полным отсутствием глюкуронилтрансферазной активности. II тип обусловлен частичной недостаточностью глюкуронилтрансферазы и протекает значительно легче. Тип заболевания обуславливается локализацией мутации. Поскольку в результате альтернативного сплайсинга синтезируется несколько изоферментов UGT1A1, то при наличии мутации в консервативных экзонах происходит инактивации сразу нескольких изоферментов. Тогда как мутация в уникальных экзонах приводит к иннактивации лишь одного изофермента; развивается синдром Криглера-Найяра II-типа. Заболевания являются врожденными и проявляются в первые часы жизни. Как уже было упомянуто, UGT1A1 участвует в метаболизме ряда лекарственных препаратов. Обнаружение полиморфизмов гена UGT1A1 является важным при определении эффективности метаболизма ферментом Иринотекана. Иринотекан – противоопухолевый препарат ингибирующий топоизомеразу I, участвующую в синтезе ДНК. При внутривенном введении иринотекан метаболизируется UGT1A1 с образованием активного метаболита SN-38. Препарат применяется при терапии местнораспространенного или метастатического колоректального рака (как средство второй линии).

Показания к анализу. Определение индивидуальной переносимости иринотекана при проведении химиотерапии больных с онкологическими заболеваниями.

Клинические данные. Наиболее значимым с фармакогенетической точки зрения является полиморфизм UGT1A1*28 . Носители полиморфизма 7 вместо 6 тимидин-адениновых (ТА) повторов в промотерной области гена между -23 и -38 нуклеотидами. Гомозиготные носители мутантного аллеля имеют сниженную экспрессию фермента. Наличие данного аллеля является необходимым, но не достаточным для развития синдрома Гилберта. Показано наличие аллеля UGT1A1*28 у 40% здоровых людей. Hoskins J et al. в своем исследовании показали, что пациенты гомозиготные по аллелю UGT1A1*28 имеют более высокий риск развития токсических гемалогических эффектов в т.ч. тяжелой нейтропении при приеме иринотекана. Был проведен мета-анализ девяти исследований (общее число пациентов – 821 человек). Была показана ассоциация гематологических токсических эффектов (III-IV стадий) у пациентов с генотипом UGT1A1*28/*28 по сравнению с носителями генотипа UGT1A1*1/*1 или UGT1A1*1/*28 при приеме средних (odds ratio [OR] = 3.22, 95% доверительный интервал [CI] = 1.52 to 6.81; P = 0.008) и высоких доз (OR = 27.8, 95% CI = 4.0 to 195; P = 0.005) иринотекана [1].

Côté J et al. изучали связь полиморфизмов 3435C>T гена ABCB1, 6986A>G гена CYP3A5, UGT1A1*28 и -3156G>A гена UGT1A1 я развития побочных эффектов при терапии колоректального рака (III стадия) иринотеканом и 5-фторурацилом. Полиморфизмы генов ABCB1 и CYP3A5 не имели влияния на развитие токсических эффектов. У пациентов с генотипом UGT1A1*28/*28 развивались в 50% случаев, а с генотипом UGT1A1*1/*1 только в 16.2% (P = 0.06). Полиморфизм -3156G>A так же оказался прогностически важным маркером. У 50% субъектов с генотипом A/A полиморфизма -3156G>A UGT1A1 развивались гематоксичность, в то время как с генотипом G/G только у 12.5% (P = 0.01) [OR =8.4; 95% [CI], 1.9-37.2; P = 0.005] [2].


Список литературы
1. Hoskins JM, Goldberg RM, Qu P, Ibrahim JG, McLeod HL. UGT1A1*28 genotype and irinotecan-induced neutropenia: dose matters. J Natl Cancer Inst. 2007 Sep 5;99(17):1290-5. Epub 2007 Aug 28.
2. Côté JF, Kirzin S, Kramar A, Mosnier JF, Diebold MD, Soubeyran I, Thirouard AS, Selves J, Laurent-Puig P, Ychou M. UGT1A1 polymorphism can predict hematologic toxicity in patients treated with irinotecan. Clin Cancer Res. 2007 Jun 1;13(11):3269-75. Epub 2007 May 17.

© 2003-2014 «Постгеномные и нанотехнологические инновации»