DPYD (Дигидропиримидиндегидрогеназа)

Полиморфизм IVS14+1 G>А

Физиология и генетика. Ген DPYD дигидропиримидиндегидрогеназа (DPYP) – основной фермент трех ступенчатого метаболизма урацила и тимидина, в результате приводящий к образованию бета-аланина. Дигидропиримидиндегидрогеназа играет важную роль в катаболизме 5-фторурацила (5-ФУ). Дефицит DPYP приводит к медленному метаболизму тимидин и урацил производных. Чаще всего подобная дисфункция фермента проявляется в качестве фармакогенетического синдрома. В 39–59% случаев токсического действия 5-ФУ выявляется дефицит DPYP, диагностируемый по сниженной активности дигидропиримидиндегидрогеназы в мононуклеарах периферической крови. При сниженной активности DPYP у 55% больных наблюдается нейтропения в степени IV. На сегодняшний день установлена связь токсического действия 5-ФУ с наличием мутаций в гене DPYD.

Показания к анализу. Определение индивидуальной переносимости препаратов группы 5-фторурацила, широко применяющегося в лечении ряда онкологических заболеваний

Клинические данные. Имеется информация о наличии большого числа генетических полиморфизмов в гене DPYD, ряд из которых может приводить к частичной или полной инактивации гена, что, в свою очередь, приводит к снижению скорости метаболизма 5-ФУ и повышению его цитотоксического эффекта.

Одним из наиболее распространенных полиморфизмов является мутация в сайте сплайсинга 14 экзона IVS14+1G>А, приводящая к делеции 14 экзона и дефициту фермента. Носители данной мутации даже в гетерозиготном состоянии имеют высокий риск развитий миелотоксических эффектов при терапии 3-ФУ [1].

Raida M. et al. исследовали группу 25 онко-больных с токсическими состояниями 3 и 4 степени в результате терапии 3-ФУ и контрольную группу из 851 человека [2]. Среди контрольной группы было обнаружено 8 человек с гетерозиготным аллелем G/A (0.94%): у одного человека из 51 здорового добровольца(1.96%); у 5 из 572 стационарных больных (0.87%); и у 2 среди 228 больных колоректальным раком (0.88%). Из 25 пациентов с тяжелой 5-ФУ токсичностью 5 (20%) имели генотип G/A, а у одного исследуемого был обнаружен генотип A/A (4%). У всех шестерых больных, имеющих мутантный аллель, эксперты ВОЗ выявили миелосупрессию (снижение активности костного мозга) четвертой степени. Заболевание имело летальный исход у 2 больных с генотипом G/A и у больного с гомозиготной мутацией.

Кроме приведенной мутации существует ряд более редких полиморфизмов, приводящих, однако, к аналогичным состояниям 85T>C (cys29arg), 496A>G (met166val), 1627A>G (ile543val), 2194G>A (val732ile), 2846A>T (asp949val) [3]. В исследовании van Kuilenburg et al. провели секвенирование гена DPYD [4]. В результате чего было показано наличие хотя бы одного полиморфизма 57% (8 of 14) у пациентов с неадекватным ответом на 3-ФУ. Полиморфизм IVS14+1G>А выявлялся у 6 пациентов (43%), у одного была гомозиготная замена 2194G>A, трех была гетерозиготная мутация 1627A>G, мутация 2846A>T была выявлена у пациента с полной недостаточностью дигидропиримидиндегидрогеназы. У трех больных мутаций по данному гену обнаружено не было. Таким образом, для определения индивидуальной генетической чувствительности к препаратам 3-фторурацилового ряд а – является анализ указанных вариантов или проведение развернутого исследования (секвенирования) гена DPYD.


Список литературы
1. van Kuilenburg AB, De Abreu RA, van Gennip AH. Pharmacogenetic and clinical aspects of dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency. Ann Clin Biochem. 2003 Jan;40(Pt 1):41-5. Review.
2. Raida M, Schwabe W, Häusler P, Van Kuilenburg AB, Van Gennip AH, Behnke D, Höffken K. Prevalence of a common point mutation in the dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) gene within the 5'-splice donor site of intron 14 in patients with severe 5-fluorouracil (5-FU)- related toxicity compared with controls. Clin Cancer Res. 2001 Sep;7(9):2832-9.
3. van Kuilenburg AB, Haasjes J, Richel DJ, Zoetekouw L, Van Lenthe H, De Abreu RA, Maring JG, Vreken P, van Gennip AH. Clinical implications of dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency in patients with severe 5-fluorouracil-associated toxicity: identification of new mutations in the DPD gene. Clin Cancer Res. 2000 Dec;6(12):4705-12.
4. Van Kuilenburg AB, Vreken P, Abeling NG, Bakker HD, Meinsma R, Van Lenthe H, De Abreu RA, Smeitink JA, Kayserili H, Apak MY, Christensen E, Holopainen I, Pulkki K, Riva D, Botteon G, Holme E, Tulinius M, Kleijer WJ, Beemer FA, Duran M, Niezen-Koning KE, Smit GP, Jakobs C, Smit LM, Van Gennip AH, et al. Genotype and phenotype in patients with dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency. Hum Genet. 1999 Jan;104(1):1-9. Review.