CCR2 (Хемокиновый рецептор-2)

Полиморфизм Ile64Val

Физиология и генетика. Ген CCR2 кодирует 2 изоформы рецептора для моноцитов. Данный рецептор является хемоаттрактантом, т.е. вызывает направленный хемотаксис моноцитов к очагу воспалительной реакции. Известна точечная мутация A/G в положении 190 в гене ССR2, в результате которой валин заменяется на изолейцин в 64-й позиции белка CCR2. В результате этой мутации происходит задержка проникновения ВИЧ в клетку. Течение ВИЧ-инфекции отличается крайним непостоянством – у одних людей инфекция прогрессирует быстро, у других медленно. При попадании в организм человека Вирус иммунодефицита проникает в CD4+ лимфоциты и поражает их, в результате чего их количество резко снижается. Но у некоторых ВИЧ – инфицированных больных число лимфоцитов CD4+ не снижается и СПИД не развивается в течение 7 и более лет. Это говорит о длительно не прогрессирующем течении инфекции впоследствии повышенной сопротивляемости иммунной системы организма. Хемокиновый рецептор CCR2 известен как корецептор для проникновения вируса иммунодефицита в клетку. Полиморфизм в гене CCR2 Ile64Val приводит к снижению прогрессии вируса в организме на начальной стадии его проникновения. Благодаря тому, что ВИЧ не может проникнуть в свою клетку – мишень, наблюдается довольно стабильный уровень лимфоцитов или незначительное их снижение при заражении организма.

Показания к анализу. ВИЧ - инфекция, инфаркт миокарда.

Клинические данные. Важным этапом исследования полиморфизма Ile64Val было изучение его влияния на сопротивляемость инфекции новорожденных от ВИЧ – инфицированных матерей. Было исследовано 886 детей, рожденных от ВИЧ – серопозитивных матерей. Из них 449 оказались неинфицированными и 437 – инфицированными ВИЧ путем вертикальной трансмиссии от матери к ребенку. Частота аллеля 64I была выше на 26% в группе незараженных детей по сравнению с инфицированными. Важно отметить повышенную частоту протективного аллеля 64I именно в группе детей, подверженных риску заражения ВИЧ – инфекцией трансмиссионно через кровь инфицированной матери. В продолжение всего исследования также было установлено, что у детей – носителей аллеля 64I заболевание прогрессирует значительно медленнее по сравнению с гомозиготами по аллелю V (сходные клинические изменения были обнаружены у носителей аллеля I за 87 месяцев, а у носителей гомозиготного генотипа VV за 38 месяцев) [1].

Впоследствии, влияние полиморфизма Ile64Val на прогрессию ВИЧ – инфекции изучалось американскими учеными. По их данным, у людей, имеющих генотипы 64VI или 64II, вероятность развития СПИДа была на 58% ниже в первые четыре года после заражения, и на 19% - в течение последующих четырех лет, по сравнению с обладателями генотипа 64VV [2].

Воспалительная реакция ассоциирована с атеросклерозом коронарных артерий. Как известно, хемокины играют ключевую роль при воспалении. CCR2 хемокиновый рецептор опосредует хемотаксис лейкоцитов в очаг воспаления, которые вовлечены в патогенез коронарной болезни сердца. Чешские ученые изучали влияние полиморфизма Ile64Val на развитие инфаркта миокарда. По данным их исследования было обнаружено, что генотип 64VI встречается чаще у пациентов и инфарктом миокарда (OR=1.7), причем женщины с таким генотипом в 7 раз больше подвержены раннему (до 50 лет) инфаркту, по сравнению с генотипом 64VV (OR=7.2) [3]. По данным немецких ученых аллель 64I связан с риском развития инфаркта миокарда (OR=1.47), но не с атеросклерозом, у лиц моложе 65 лет [4].


Список литературы
1. Mangano A, Kopka J, Batalla M, Bologna R, Sen L. Protective effect of CCR2-64I and not of CCR5-delta32 and SDF1-3'A in pediatric HIV-1 infection. J Acquir Immune Defic Syndr. 2000 Jan 1;23(1):52-7.
2. Mulherin SA, O'Brien TR, Ioannidis JP, Goedert JJ, Buchbinder SP, Coutinho RA, Jamieson BD, Meyer L, Michael NL, Pantaleo G, Rizzardi GP, Schuitemaker H, Sheppard HW, Theodorou ID, Vlahov D, Rosenberg PS; International Meta-Analysis of HIV Host Genetics. Effects of CCR5-Delta32 and CCR2-64I alleles on HIV-1 disease progression: the protection varies with duration of infection. AIDS. 2003 Feb 14;17(3):377-87.
3. Petrkova J, Cermakova Z, Drabek J, Lukl J, Petrek M. CC chemokine receptor (CCR)2 polymorphism in Czech patients with myocardial infarction. Immunol Lett. 2003 Jul 3;88(1):53-5.
4. Ortlepp JR, Vesper K, Mevissen V, Schmitz F, Janssens U, Franke A, Hanrath P, Weber C, Zerres K, Hoffmann R. Chemokine receptor (CCR2) genotype is associated with myocardial infarction and heart failure in patients under 65 years of age. J Mol Med. 2003 Jun;81(6):363-7. Epub 2003 Apr 29.