Цитохром CYP2D6

Полиморфизм CYP2D6*10

Физиология и генетика. Цитохром CYP2D6 участвует в метаболизме миансерина. Действие миансерина зависит от перехода из неактивной формы в активную – десметилмиансерин. При этом перевод в активную форму зависит от нескольких ферментов организма человека: на долю цитохрома p450 1A2 (CYP1A2) приходится до 50% метаболизма, а оставшаяся часть приходится на цитохром p450 2D6 (CYP2D6). Кроме того, CYP2D6 ответственен за прочие пути метаболизма миансерина, включая гидроксилирование (8-гидроксимиансерин также является активной формой) и дальнейший метаболизм десметилмиансерина [1,2,3,4,5,6]. Учитывая эти данные, средняя AUC (площадь под кривой «концентрация в плазме/время») миансерина и десметилмиансерина для CYP2D6 в 1,8 и в 1,5 раза выше, соответственно, у PM (Poor Metabolizers, «медленные метаболизаторы» - носители фенотипически «медленной» формы фермента), по сравнению с EM (Enhanced Metabolizers – носители фенотипически «нормальной» формы фермента) [2].

Показания к анализу. Прием миансерина.

Клинические исследования. В одном из исследований [7] половина пациентов с высокими концентрациями в плазме миансерина (исходного неактивного препарата) оказалась фенотипически PM по CYP2D6. C другой стороны, было проведено исследование [8], где только один из семи пациентов с замедленной элиминацией миансерина оказался PM, что ставит под сомнение важную роль CYP2D6 в метаболизме миансерина. В нескольких исследованиях было показано, что S-форма миансерина в большей степени метаболизируется CYP2D6 [2,4,9] и имеет больший антидепрессантный эффект [1], по сравнению с R-миансерином. Более высокая средняя концентрация в плазме S-миансерина и немного повышенный ответ были обнаружены у пациентов, обладающих генотипом *1/*10 CYP2D6, по сравнению с больными – носителями дикого типа фермента (CYP2D6 *1/*1) при продолжительной терапии по 30мг/день препарата в течение 3 недель [10]. Кроме того, в другом исследовании при ингибировании CYP2D6 тиоридазином были обнаружены повышенные концентрации S-миансерина, S-десметилмиансерина и R-десметилмиансерина в 1.9, 2.1 и 2.7 раз, соответственно, тогда как никакого эффекта на метаболизм R-миансерина показано не было [9]. Из всего вышесказанного видно, что CYP2D6 играет важную роль в метаболизме миансерина, особенно наиболее активной формы – S-миансерина, при этом  частота мутантных форм фермента достаточно высока.

Распределение аллелей CYP2D6 в русской популяции таково, что 5,9% населения имеют медленно функционирующий фермент (т.е. являются PM), 3,4% являются обладателями избыточно функционирующего фермента (являются UM – Ultrarapid Metabolizers, «быстрые» метаболизаторы) [11]. Именно поэтому можно наблюдать пациентов, которые реагируют значительным клиническим эффектом на малые дозы препарата, метаболизирующегося посредством CYP2D6, или, напротив, тех, у кого сложно достичь желаемого эффекта, применяя большие дозы. 

Таким образом, одним из способов решения проблемы эффективность/безопасность психофармакологической терапии, которую должен решать врач, может стать использование достижений молекулярной генетики для генотипирования пациентов. Подобный подход способен сказаться полезным, во-первых, при наличии интолерантности к психотропным средствам различных классов, в частности, широкоприменяемого в клинической практике антидепрессанта миансерина, когда на уровне минимальных терапевтических доз развиваются выраженные побочные реакции, препятствующие увеличению интенсивности фармакологического воздействия и достижению желаемого терапевтического эффекта. Во-вторых, он необходим для анализа причин исходной терапевтической резистентности, когда при применении максимальных доз препарата не удается получить адекватного терапевтического ответа.


Список литературы
1. Pinder RM and van Delft AML (1983). The potential therapeutic role of the enantiomers and metabolites of mianserin. Br J Clin Pharmacol 15:269S–76S.
2. Dahl ML, Tybring G, Elwin C-E, Alm C, Andreasson K, Gyllenpalm M, and Bertilsson L (1994) Stereoselective disposition of mianserin is related to debrisoquin hydroxylation polymorphism. Clin Pharmacol Ther 56:176–183.
3. Koyama E, Chiba K, Tani M, and Ishizaki T (1996a) Identification of human cytochrome P450 isoforms involved in the stereoselective metabolism of mianserin enantiomers. J Pharmacol Exp Ther 278:21–30.
4. Eap CB, de Mendonca Lima CA, Macciardi F, Woggon B, Powell K, and Baumann P (1998) Steady state concentrations of the enantiomers of mianserin and desmethylmianserin in poor and in homozygous and heterozygous extensive metabolisers of debrisoquine. Ther Drug Monit 20:7–13.
5. Eap CB, Yasui N, Kaneko S, Baumann P, Powell K, and Otani K (1999) Effects of carbamazepine coadministration on plasma concentrations of the enantiomers of mianserin and of its metabolites. Ther Drug Monit 21:166–170.
6. Stormer E, von Moltke LL, Shader RI, and Greenblatt DJ (2000) Metabolism of the antidepressant mirtazapine in vitro: contribution of cytochromes P-450 1A2, 2D6, and 3A4. Drug Metab Dispos 28:1168–1175.
7. Tacke U, Leinonen E, Lillsunde P, Seppala T, Arvela P, Pelkonen O, and Ylitalo P (1992) Debrisoquine hydroxylation phenotypes of patients with high versus low to normal serum antidepressant concentrations. J Clin Psychopharmacol 12:262–267.
8. Begg EJ, Sharman JR, Kidd JE, Sainsbury R, and Clark DW (1989) Variability in the elimination of mianserin in elderly patients. Br J Clin Pharmacol 27:445–451.
9. Yasui N, Tybring G, Otani K, Mihara K, Suzuki A, Svensson J-O, and Kaneko S (1997) Effects of thioridazine, an inhibitor of CYP2D6, on the steady-state plasma concentrations of the enantiomers of mianserin and its active metabolite, desmethylmianserin, in depressed Japanese patients. Pharmacogenetics 7:369–374.
10. Mihara K, Otani K, Tybring G, Dahl M-L, and Bertilsson L (1997) The CYP2D6 genotype and plasma concentrations of mianserin enantiomers in relation to therapeutic response to mianserin in depressed Japanese patients. J Clin Psychopharmacol 17:467–471.
11. Gaikovitch E.A., Cascorbi I., Mrozikievicz P.M. et al. Polymorphisms of drug-metabolizing en-zymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population // Eur. J. Clin. Pharmacol.- 2003.- Vol.59.- P.303-312.