О Компании
Компания «ПИННИ» («Постгеномные и нанотехнологические инновации») создана в 2003 году. Основное направление деятельности - разработка и внедрение новых технологий в области медицинской генетической диагностики и молекулярной биологии.

Синдром раздраженного кишечника

Физиология и генетика. Синдром раздраженного кишечника (СРК) - хроническое расстройство, характеризующееся болью в животе, дискомфортом, запорами и диареей при отсутствии очевидных органических причин. СРК обусловлено изменением моторики желудочно-кишечного тракта и висцеральной чувствительности. Причинами возникновения СРК являются неправильное питание, психологический стресс, перенесенные инфекционные заболевания, а также генетически обусловленная предрасположенность. В развитых странах данным расстройством страдает до 20% людей, преимущественно женщин.

Различают несколько типов СРК:

  • СРК с преобладанием запоров
  • СРК с преобладанием диареи
  • СРК смешанного типа
  • Постинфекционный СРК
  • СРК недифференцированного типа

Влияние генетических факторов на развитие синдрома было выявлено благодаря многочисленным близнецовым исследованиям, исследованиям семей, а также множеству эпидемиологических работ, посвященных изучению связи полиморфизмов различных генов с развитием заболевания.

Имеющиеся на сегодняшний день свидетельства указывают на то, что ключевым фактором для развития синдрома является отклонения в работе системы мозг кишечник. За функциональную связь компонентов системы отвечает ряд нейромедиаторов, таких как холецистокинин, вазоактивный интестинальный пептид, серотонин и др. На сегодняшний день более 60 генов исследовано на предмет их влияния на развитие СРК. Кодируемые этими генами белки участвуют в различных метаболических путях: метаболизм серотонина, адренергический путь, воспалительные процессы, гастроинтестинальный барьер и др.

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT) является одним из ключевых нейромедиаторов и  регулирует множество физиологических процессов в организме В частности, 5-HT играет важную роль в моторике и секреции желудочно-кишечного тракта. Основываясь на различиях в структуре и функциях, было выделено 7 типов рецепторов серотонина. Рецепторы серотонина третьего типа (5-HT3) играют важнейшую роль в регуляции перистальтики и секреции в желудочно-кишечном тракте. Нативный 5-HT3 рецептор состоит из пяти субъединиц, кодируемых генами HTR3A, HTR3B, HTR3C, HTR3D и HTR3E. В недавних исследованиях обнаружена ассоциация нуклеотидных замен, приводящих к изменениям экспрессии данных генов или структуры кодируемых ими белков, с проявлением СРК с преобладанием диареи.

Постинфекционный СРК возникает в результате резкой ответной реакции иммунной системы на какую-либо инфекцию при последующем медленном ослаблении эффекта иммунного ответа. При этом у пациентов наблюдается слабо выраженное воспаление толстой кишки и повышенная кишечная проницаемость. Важными регуляторами иммунного ответа являются цитокины. В ряде независимых работ была выявлена связь полиморфизмов в генах IL-4, IL-6, IL-10 и TNF-α, кодирующих провоспалительные интерлейкины, с развитием постинфекционного СРК. Ген TLR9 кодирует трансмембранный рецептор, также являющийся важным компонентом иммунного ответа организма. Обнаружена ассоциация полиморфизма данного гена с развитием постинфекционного СРК. Также, была обнаружена связь однонуклеотидной замены в промоторе гена CDH1, кодирующего трансмембранный гликопротеин, регулирующий межклеточную адгезию, с развитием СРК постинфекционного типа.

Адренергические вещества также влияют на моторные и сенсорные функции желудочно-кишечного тракта посредством α2 адренорецепторов. Охарактеризовано 3 типа α2 адренорецепторов: α2A, α2B and α2C. В ряде исследований было обнаружено, что с определенными полиморфизмами в генах ADRA2A и ADRA2C связаны расстройства в моторике кишечника вследствие нарушений в распределении норадреналина.

Было выявлено, что генетические варианты, связанные с такими психическими расстройствами как тревога, депрессия, синдром Брике, также связаны с развитием СРК, поскольку у 95% пациентов, страдающих СРК, также наблюдаются психические расстройства. Было выявлено, что полиморфизмы генов OPRM1, BDNF и COMT связаны с возникновением СРК на фоне разного рода психических расстройств

Показания к анализу. Синдром раздраженного кишечника

Клинические данные.

В ряде исследований [18614545] [Gastroenterology 132: A134-5, 2007] [Gastroenterology 136: A155–A156, 2009] при участии больших групп пациентов была выявлена  высокая степень ассоциации однонуклеотидных замен в генах HTR3B, HTR3C, HTR3E с развитием СРК с преобладанием диареи. Необходимо отметить, что ассоциация указанных полиморфизмов с развитием СРК наблюдалась в большей степени у женской группы пациентов.

Gonsalkorale [12477767] с соавторами на большой группе пациентов (230 пациентов с СРК и 450 человек контрольной группы) впервые показали ассоциацию полиморфизма гена IL-10 с развитием СРК. Позднее van der Veek с соавторами [16279907] подтвердили данные британских ученых, исследовав группу пациентов с СРК из 111 человек, а также 162 человека, не страдающих заболеванием. В этой же работе была выявлена ассоциация полиморфизма гена TNFα с развитием заболевания.

Villani с соавторами [20044998] обследовали группу из более чем 2300 человек, поступивших в клиники с микробной инфекцией. У 36% пациентов был диагностирован постинфекционный СРК. Ученые выявили ассоциацию ряда полиморфизмов -  (ген TLR9), + (IL-6) и (CDH1)  с развитием СРК данного типа. Эти данные были впоследствии подтверждены иранскими исследователями, установившими к тому же, что полиморфизм гена IL-4 также ассоциирован с развитием СРК.

Kim и соавторы [15138209] исследовали влияние генетических факторов на развитие СРК у большой группы европейцев (276 пациентов с СРК и 120 человек контрольной группы). Учеными была выявлена связь полиморфизма гена ADRA2A с развитием заболевания. Впоследствии эти данные были подтверждены индийскими учеными [19833115].

В своем исследовании Saito с соавторами [Gastroenterology 2010;138(5 Suppl 1):348] обнаружили ассоциацию с СРК аллелей генов OPRM1, BDNF и COMT, также связанных с проявлением различных психических расстройств. В исследовании принимало участие 645 пациентов с СРК, а также 323 человека контрольной группы.

 

N

Название гена/локуса

Полиморфизм

OR минорного аллеля

OR het

OR hom

1

HTR3B

386A>C

 

 

 

2

HTR3C

489A>C

 

 

4,29

3

HTR3E

*76G>A

8,53

 

 

4

IL 10

                     -819 C>T

 

5

IL 10

-592 C>A

6

TNFα

-238G>A

1,34

1,68

 

7

TLR9

-1237C>T

1,45

 

 

8

IL-6

-174C>G

1,28

 

 

9

CDH1

-160C>A

1,26

 

 

10

IL-4

-590T>C

2,07

 

10,98

11

ADRA2A

-1291C>G

 

1,7

 

12

OPRM1

118A>G

 

 

 

13

BDNF

Val166Met(G>A)

 

 

 

14

COMT

Val158Met(G>A)

 

 

 

 


© 2003-2014 «Постгеномные и нанотехнологические инновации»