SLC19A1 (Ген специфического транспортера фолатов в клетку)
Полиморфизм A80G (H27R) (rs1051266)
SLC19A1 (Solute carrier family 19 (folate transporter), member 1) или RFC1 (reduced folate carrier), транспортер фолатов с высокой степенью сходства с восстановленными фолатами и антифолатами (метотрексат). Это первый транспортер, опосредованно действующий на резистентность к метотрексату.
Распространенность мутации G в европейской популяции - 50%.
Показания к анализу: «привычное» невынашивание беременности, рождение детей с патологиями ЦНС, онкология.
Клинические исследования: Исследования показывают, что полиморфизм G80A промоторной области гена SLC19A1 связан с изменением экспрессии белка-продукта данного гена и может влиять на накопление метотрексата и, как следствие, на эффект терапии [16645965] [1]. Caroline Laverdiere et al. [12411325] проанализировали влияние полиморфизма A80G на исход острого лимфобластного лейкоза при лечении метотрексаном. В исследовании участвовали 204 ребенка из Канады с острым лимфобластным лейкозом. Каждый пациент этого исследования получал высокую дозу MTX (4 г/м2) во время фазы индукции. MTX также вводили интратекально (под оболочки спинного мозга) для лечения центральной нервной системы (6-12 мг, в зависимости от возраста). Во время фазы поддержания доза препарата составляла 30 мг/м2 один раз в неделю. Учитывались дети, у которых были рецидивы или фатальные исходы болезни. Наличие аллеля А достоверно увеличивало риск рецидива или смертельного исхода в 3 раза по сравнению с генотипом GG (OR=2.9; 95%CI, 1.0-8.1; P=0.05 для генотипа GA; OR=3.2; 95%CI, 1.0-10.1; P=0.05 для генотипа АА). Генотип GG снижал клеточную восприимчивость к лекарствам. Также было проанализировано влияние полиморфизма G80A на уровень метотрексата в плазме и обнаружено, что у пациентов с генотипом АА уровень метотрексата выше, чем при других генотипах (Р=0.004) [2].
В другом исследовании, проведенном Dervieux et al. [15564880], изучили влияние полиморфизмов гена SLC19A1 (G80A) и GGH (-401C/Т) (Gamma-Glutamyl-Hydrolase) на уровень полиглютамата метотрексата (MTXPG) (активный метаболит) у больных ревматоидным артритом, получающих еженедельно низкую дозу метотрексата (MTX). У пациентов с генотипом GGH-401TT вероятность снижения уровня MTXPG3-5 ниже среднего значения увеличивалась в 4,8 раз по сравнению с носителями генотипа GGH-401CC. При генотипе 80AA уровень MTXPG3-5 повышался в 3.4 раза [3].
Abalo Chango et al. [10993718] исследовали воздействие полиморфизма гена SLC19A1, отдельно и в комбинации с С677T полиморфизом гена MTHFR, на уровень фолата и количество общего гомоцистеина. В работе участвовали 169 здоровых французов. Было найдено умеренное, но достоверное повышение уровня общего гомоцистеина при наличии двух гомозигот 80GG/677TT по сравнению с генотипами 80GG/677CC (Р=0.01) и 80GG/677CT (Р=0.04). Полиморфизм A80G не показал ассоциации с уровнем фолата, однако, ученые отметили, что у носителей генотипа 80AA/677CT уровень фолата в плазме был выше, чем у носителей комбинации 80GG/677CT (Р=0.02) [4].
На возникновение дефектов нервной трубки (NTDs, Neural Tube Defects) влияют генетические факторы, и, хотя не назван какой-то определенный ген, являющийся основным фактором риска (NTDs), было проведено большое количество исследований, чтобы изучить взаимосвязь NTD с полиморфными изменениями в генах, ответственными за эмбриональное развитие и фолатный метаболизм. Relton CL et al. [14616766] оценили влияние полиморфизмов трех генов (MTHFR 677C> T, GCPII 1561C> T, и RFC1 80G> A) на риск развития NTD. Выборка состояла из 211 женщин, родивших детей дефектами нервной трубки. У 59% из них дети родились с расщелиной позвоночника и наличием спинномозговой грыжи, у 20,3% - с расщелиной позвоночника и без грыжи, у 17% - с анэнцефалией и у 3,7% - с другими дефектами. Контрольную группу составили 645 матерей. Ученым не удалось установить взаимосвязь между изучаемыми полиморфизмами и риском развития дефектов нервной трубки для целой выборки. Однако для каждой из изучаемых патологий такая взаимосвязь была найдена. Так, например, гомозиготный вариант A80A гена SLC19A1 повышал риск возникновения у плода расщелины позвоночника без образования спинномозговой грыжи в 2,55 раз, а рождение плода с анэнцефалией в 3,28 раз. При исследовании «случай-контроль» вариант гена MTHFR 677СТ показал умеренный протективный эффект (OR=0.69). При разделении по дефектам получены следующие результаты: генотип СТ оказывал протективный эффект (OR=0.45) в группе с расщелиной позвоночника без образования спинномозговой грыжи и в группе с анэнцефалией (OR=0.24), в группе с расщелиной позвоночника с образованием спинно-мозговой грыжи протективного эффекта не наблюдалось. Вариант GCPII 1561CТ имел протективный эффект только в группе с анэнцефалией (OR=0.30) [5].
В исследовании, проведенном в Италии Patrizia De Marco et al. [12673279], ученые также пытались установить взаимосвязь полиморфизма с возникновением дефектов нервной трубки в эмбриональном развитии. В работе участвовали 174 ребенка с несидромными дефектами нервной трубки, 43 матери и 53 отца. Контрольную группу составили 156 человек. В исследовании учитывались не конкретные патологии, а группы пациентов, родителей и контроль. Генотип G80G при рассмотрении варианта «случай-контроль» статистически достоверно увеличивал риск развития NTD в 2,35 раз (95% CI, 1.21-4.58; P=0.006), если же рассматривался вариант «случай-мама», то риск возрастал в 2.74 раз (95% CI, 0.92–8.38; P=0.04). Наличие гетерозиготы у матерей и гомо- и гетерозигоы у отцов не влияли на развитие NTD [6]. В исследовании американских ученых Shaw et al. [11857541] изучалась вероятность возникновения расщелины позвоночника в зависимости от генотипа ребенка и потребления матерью витаминов, содержащих фолиевую кислоту. Были генотипированы 133 новорожденных с расщелиной позвоночника и 188 младенцев контрольной группы. Отдельно генотипы новорожденных не влияли на риск развития расщелины. У детей с генотипом GG, матери которых не принимали фолиевую кислоту, риск расщелины позвоночника увеличивался в 2,4 раза по сравнению с детьми с генотипом АА. Если мать ребенка с генотипом GG принимала витамины, риск возрастал в 0,5 раз [7].
Список литературы
1. Ranganathan P, McLeod HL.Methotrexate pharmacogenetics: the first step toward individualized therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006 May;54(5):1366-77. Review. No abstract available. PMID: 16645965
2. Laverdière C, Chiasson S, Costea I, Moghrabi A, Krajinovic M. Polymorphism G80A in the reduced folate carrier gene and its relationship to methotrexate plasma levels and outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2002 Nov 15;100(10):3832-4. PMID: 12411325
3. Dervieux T, Kremer J, Lein DO, Capps R, Barham R, Meyer G, Smith K, Caldwell J, Furst DE.Contribution of common polymorphisms in reduced folate carrier and gamma-glutamylhydrolase to methotrexate polyglutamate levels in patients with rheumatoid arthritis. Pharmacogenetics. 2004 Nov;14(11):733-9. PMID: 15564880
4. Chango A, Emery-Fillon N, de Courcy GP, Lambert D, Pfister M, Rosenblatt DS, Nicolas JP.A polymorphism (80G->A) in the reduced folate carrier gene and its associations with folate status and homocysteinemia. Mol Genet Metab. 2000 Aug;70(4):310-5. PMID: 10993718
5. Relton CL, Wilding CS, Jonas PA, Lynch SA, Tawn EJ, Burn J. Genetic susceptibility to neural tube defect pregnancy varies with offspring phenotype.Clin Genet. 2003 Nov;64(5):424-8. PMID: 14616766
6.De Marco P, Calevo MG, Moroni A, Merello E, Raso A, Finnell RH, Zhu H, Andreussi L, Cama A, Capra V. Reduced folate carrier polymorphism (80A-->G) and neural tube defects. Eur J Hum Genet. 2003 Mar;11(3):245-52. PMID: 12673279
7.Shaw GM, Lammer EJ, Zhu H, Baker MW, Neri E, Finnell RH.Maternal periconceptional vitamin use, genetic variation of infant reduced folate carrier (A80G), and risk of spina bifida. Am J Med Genet. 2002 Feb 15;108(1):1-6. Erratum in: Am J Med Genet 2002 Dec 15;113(4):392. PMID: 11857541