Предрасположенность к нарушению липидного обмена

ApoC3 (аполипопротеин С3)
Полиморфизмы -482 C>T, -455 T>C, -3238 C>G (SstI)

Физиология и генетика. Аполипопротеин С3 (АpoС3) составляет, по крайней мере, 50% белковой фракции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Аполипопротеин С3 ингибирует липопротеиновую липазу (LPL) и триацилглицеридлипазу (LIPC) печени и, таким образом, регулирует распад триглицеридов. Мутации -482T и -455C гена ApoC3 приводят к увеличению содержания триглицеридов из-за повышения экспрессии гена. Генотип G полиморфизма C3238G (известного также как «S2» или «SstI») приводит к увеличению содержания триглицеридов, ЛПНП-холестерина и аполипопротеина В.

Частота встречаемости варианта -482T составляет 20-25%, варианта -455C - 30-35% и варианта 3238G - порядка 10% в европейских популяциях.

Показания к анализу. Повышенный уровень триглицеридов, повышенные уровни общего холестерина, ЛПНП-холестерина и аполипопротеина B, пониженный уровень ЛПВП-холестерина, изменения среднего размера частиц ЛПНП, метаболический синдром, ишемическая болезнь сердца (ИБС), коронарная болезнь артерий, сахарный диабет, курение.

Клинические данные. В исследовании взаимосвязи количества липидов плазмы крови и мутаций ApoC3 было установлено, что генотип -482T приводит к более чем 20% повышению содержания триглицеридов ([12417525], Англия).

При исследовании 549 пациентов со стенозом коронарных артерий и 251 пациентов, не имеющих данного заболевания, было показано, что генотип -455C ассоциировался с повышенным уровнем ApoC3. При наличии метаболического синдрома и генотипа -455C риск ИБС повышается в 2 раза ([14563827], Италия). При генотипе -455C курение сильно влияет на повышение уровней триглицеридов у пациентов обоих полов ([12697301], Англия).

При изучении более 5000 человек было показано, что генотип 3238G ассоциировался с пониженным уровнем ЛПВП-холестерина и повышенным уровнем триглицеридов. При этом средний размер частиц ЛПНП значительно уменьшается. В то же время, у пациенток генотип 3238G ассоциирован с увеличением уровней общего холестерина, ЛПНП-холестерина и аполипопротеина B (ApoB), а так же увеличением среднего размера частиц ЛПНП ([11500189], США).

LPL (липопротеиновая липаза)
Полиморфизмы Asn291Ser (A>G) и Ser447X (C>G)

Физиология и генетика. Липопротеиновая липаза (LPL) - ключевой фермент метаболизма липидов, который является основным компонентом триглицерид-насыщенных хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Липопротеиновая липаза играет важную роль в формировании липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Помимо гидролиза триглицеридов плазмы до диглицеридов, LPL также участвует во взаимодействии липопротеинов с клеточными рецепторами.

Вариант G полиморфизма Asn291Ser характеризуется повышенным уровнем триглицеридов и пониженным уровнем ЛПВП - холестерина, что приводит к повышению риска развития ИБС и инсультов. Вариант G полиморфизма Ser447X (преждевременный стоп-кодон), наоборот, ассоциирован с благоприятными изменениями липидного состава: пониженным уровнем триглицеридов и повышенным уровнем ЛПВП-холестерина.

Распространенность в европейских популяциях варианта G полиморфизма Asn291Ser - 3-5%, варианта G полиморфизма Ser447X – 5-10%.

Показания к анализу. Изменение уровня триглицеридов, холестерина или ApoA-I в анализе крови, дислипидемия, ожирение, атеросклероз, ишемическая (коронарная) болезнь сердца (ИБС), ишемический инсульт, атеротромбический цереброваскулярный инфаркт, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет.

Клинические данные. Большинство генетических дефектов LPL приводят к понижению или к потере активности фермента и, соответственно, к развитию гиперлипопротеинемии. Генетические дефекты также вызывают гипертриглицеридемию и могут быть связаны с ожирением. Повышенный уровень триглицеридов крови является одним из факторов риска для сердечно-сосудистых заболеваний. LPL также может взаимодействовать с аполипопротеином E (ApoE) и основным рецептором ApoE- ЛПНП-рецептором (LRP). Так как полиморфизмы в ApoE и LRP связаны с риском болезни Альцгеймера, то липопротеиновая липаза тоже может влиять на риск развития данного заболевания.

Полиморфизм Asn291Ser (A>G). Гомозиготный генотип G/G полиморфизма Asn291Ser приводит к повышению в 2,8 раза частоты заболевания ишемической болезнью сердца ([12747600], Хорватия). Исследование больших групп пациентов и здоровых доноров (614 и 733 человек) показало, что вариант 291Ser ассоциирован с повышенной степенью атеросклероза коронарных артерий ([8576640], Франция). Этот генотип встречается в 2,1 раза чаще у пациентов с болезнью Альцгеймера ([10936883], Китай, США, Канада).

Риск развития инфаркта миокарда почти в 3 раза превышает аналогичные показатели для носителей немутантных A/A или гетерозиготных A/G генотипов полиморфизма Asn291Ser гена LPL. Необходимо отметить, что почти 90% больных инфарктом миокарда имеют либо гомозиготный генотип D/D гена АСЕ (см. раздел “Артериальная гипертензия”), либо гомозиготный генотип G/G Asn291Ser гена LPL.

Гетерозиготный генотип A/G Asn291Ser при этом проявляет выраженные защитные свойства, уменьшая вероятность развития сердечных заболеваний. Кроме того, данный генотип определяется у 70% долгожителей (старше 90 лет), что свидетельствует о его позитивном вкладе в прогноз жизни человека.

Выявление неблагоприятного генотипа подразумевает проведение ряда профилактических мероприятий, направленных на стабилизацию липидного обмена (прием статинов, диета), регулярные кардиологические осмотры, борьбу с курением. Необходимо отметить, что позитивный ответ на диетотерапию достаточно очевиден для носителей немутантного или гетерозиготного генотипов (до 10-12% веса за 1-4 месяцев). В то время как носители гомозиготного генотипа показали незначительное уменьшение веса (3-4%), что предполагает необходимость медикаментозной терапии. Данный факт показывает значимость индивидуального подхода (определение генотипа) в коррекции как веса, так и уровня липидов (триглицеридов и холестерина) плазмы крови.

Полиморфизм Ser447X (C>G). Генотип G/G полиморфизма Ser447X является защитным фактором. Исследование пациентов и здоровых доноров (614 и 733 человек) показало, что при наличии варианта 447X понижается содержание триглицеридов и ЛПОНП и повышается уровень ApoA-I ([8576640], Франция).

Исследование пациентов с ишемическим инсультом и здоровых доноров показало, что генотип 447X понижает риск развития ишемических инсультов более чем в 2 раза (11441189, Япония).

Исследование пациентов с болезнью Альцгеймера показало, что генотип 447X соответствует трехкратному снижению риска развития заболевания. Пациенты с вариантом 447X имели меньше бляшек и более высокую толщину нейронов. Количество бляшек в гиппокампе также было значительно меньше ([10936883], Китай, США, Канада).

ABCA1 (транспортер ABCA1)
Полиморфизмы C17G, C69T и Arg219Lys (G>A)

Физиология и генетика. Этот ген принадлежит к группе ABC (ATP-binding cassette, АТФ-связывающий блок) транспортеров. ABC-белки переносят широкий диапазон молекул между внутриклеточными и внешними мембранами клеток. Белок ABCA1, в частности, транспортирует холестерин при распаде липидов. Полиморфизмы C17G, C69T и Arg219Lys гена ABCA1 влияют на скорость распада липидов и связаны с изменением риска кардиоваскулярных заболеваний.

Частоты встречаемости вариантов -17G, 69T и 219Lys в европейских популяциях составляют 30-35%, 10-20% и 40-50%, соответственно.

Показания к анализу. Сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз коронарной артерии, повышенный уровень триглицеридов.

Клинические данные. Различные варианты гена приводят, прежде всего, к изменению скорости транспорта липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Соответственно, в зависимости от конкретного варианта, риск кардиоваскулярных заболеваний может повышаться или понижаться. Так, варианты -17G и 219Lys соответствуют понижению риска, в то время как вариант 69T соответвует повышению риска.

При исследовании более 600 пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и здоровых доноров было установлено, что наличие варианта -17G приводит к уменьшению риска коронарных заболеваний у пациентов, в то время как наличие варианта 69T соответствовало двукратному увеличению риска. Риск коронарных заболеваний измеряли по степени атеросклероза коронарной артерии ([11940086], Канада).

Исследование большой группы (800 человек) кардиоваскулярных пациентов показало, что наличие варианта 219Lys приводит к понижению риска кардиоваскулярных заболеваний и уменьшению атеросклероза артерий. Наличие варианта также соответствовало более медленному развитию атеросклероза у пациентов и более низкому уровню триглицеридов ([11238261], Дания).

ApoE (аполипопротеин Е)
Полиморфизмы L28P (3100 T->C), ApoE*2 (Arg158Cys) и ApoE*4 (Cys112Arg)

Физиология и генетика. Аполипопротеин Е (ApoE) играет существенную роль в метаболизме липидов. Синтезируется в печени и головном мозге. Он входит в состав хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), инициируя их захват и удаление через взаимодействие со специфическим рецептором на поверхности клеток печени. АроЕ участвует в некоторых других процессах, таких как иммунорегуляция, нервная регенерация и активация некоторых липолитических ферментов (липазы печени, липазы липопротеинов и лецитин-холестерин ацилтрансферазы). Он необходим для доставки холестерина от глиальных клеток мозга до нейронов. Эффективность взаимодействия ApoE с рецепторами определяется уникальным строением белковой молекулы. Выделяют три изоформы ApoE: Е2, ЕЗ, Е4, которые определяются парной комбинацией аллелей ApoE*2 и ApoE*4 гена АpoЕ.

Примером изменения взаимодействия мутантного ApoЕ с рецепторами на поверхности клеток печени может служить механизм нарушения липидного обмена из-за изменения структуры молекулы липопротеина. Установлено, что ЛПНП обладают более выраженным атерогенным (приводящим к атеросклерозу) эффектом у больных сахарным диабетом, чем у здоровых людей (Betteridge,1997). В условиях гипергликемии протеиновый компонент аполипопротеинов легче гликозилируется. Гликозилированные ЛПНП не распознаются специфическими рецепторами клеток печени, что приводит к нарушению их нормального метаболизма и накапливанию в крови. Этот механизм показывает, что сахарный диабет является негативным фактором, сопутствующим всем заболеваниям, связанным с мутациями генов липидного обмена.

Частота встречаемости варианта 28Pro < 1%, а варианта ApoE*4 - 15-20% в европейских популяциях.

Показания к анализу. Сердечно-сосудистая патология, инфаркт миокарда, атеросклероз и ишемическая болезнь сердца, семейные дисбеталипопротеинемии, гиперлипопротеинемии III и V типа, ксантоматоз, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет.

Клинические данные. Аллель ApoЕ*4 связан с высоким уровнем холестерина в плазме крови и высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Генотипы 28Pro и ApoE*4 гена ApoE ассоциируются с повышенным риском болезни Альцгеймера, повышением уровней триглицеридов и холестерина в крови.

При изучении большой выборки населения (1118 пациентов кавказской расы с поздним началом болезни Альцгеймера и 1123 здоровых) было обнаружено, что вариант 28Pro встречается гораздо чаще у больных, чем в случайных выборках населения. Так, у пациентов генотип 28Рro встречался с частотой 2-3%. Риск болезни Альцгеймера при наличии 28Pro повышается в 5,3 раза, а при совместном наличии вариантов 28Pro и ApoE*4 риск заболевания повышается более чем в 20 раз ([10213152], США).

Мустафиной О.Е. и др. (2002) проанализирована связь полиморфизма гена ApoE, обусловленного заменами нуклеотидов в экзоне 4, с инфарктом миокарда (ИМ) в выборке русских и татар, проживающих в республике Башкортостан. В контрольной группе русских отмечены возрастные различия в распределении частот генотипов: относительное повышение частоты генотипа Е2/3 среди лиц в возрасте 45 лет и старше. В выборке русских, перенесших ИМ в возрасте до 45 лет, понижены частоты генотипа Е3/E3 (50.00% по сравнению с 75.47% среди здоровых лиц того же возраста) и алелля Е3 (72.12% по сравнению с 85.85%), и повышена частота аллеля Е4 (22.12% относительно 10.38%). У русских, перенесших ИМ, осложненный кардиогенным шоком, достоверно повышена частота генотипа Е3/E4 и понижены частоты генотипа Е3/E3 и аллеля Е3 по сравнению с группой больных без данного осложнения. В выборке татар у больных, перенесших ИМ в возрасте до 45 лет, генотип Е4/E4 встречался с частотой 14.29%, тогда как в выборке здоровых лиц того же возраста этот генотип не обнаружен. Таким образом, у русских и татар в возрасте до 45 лет полиморфизм гена ApoE связан с риском ИМ.

Исследования в Америке и в западноевропейских странах показали, что мутация Е4, в 3-5 раз чаще, чем у здоровых, встречаются у больных болезнью Альцгеймера (старческого слабоумия). Однако, в отличие от мутаций в гене пресенелина-1, мутация Е4 обнаруживается только у 5-10% больных и не во всех случаях приводит к возникновению болезни, а является лишь фактором риска у людей пожилого возраста. Механизм влияния мутации, возможно, следующий. ApoE необходим для доставки холестерина от производящих его глиальных клеток мозга (холестерин не может попасть из крови в мозг) до нейронов. Мутации ApoE нарушают этот процесс. Это также объясняет, почему при развитии этой болезни наблюдается разрушение синапсов, то есть связей между нервными клетками, и уменьшается количества холестерина в мозгу.

При выявлении неблагоприятного аллеля Е4 необходим постоянный мониторинг психического состояния пациента в пожилом возрасте с целью ранней диагностики заболевания, что определяет эффективность стандартной терапии.

Аллель Е2 напротив обладает некоторым защитным свойством для болезни Альцгеймера и связана с увеличением продолжительности жизни.

Необходимо отметить, что знание генотипических характеристик пациента позволяет не только оценить риск развития жизнеугрожающих состояний, но и правильно определить тактику их профилактики. В первую очередь оптимизация должна затронуть использование липидоснижающей терапии (прием статинов, диета) как обязательного компонента терапии атеросклеротических изменений, лежащих в основе сердечно-сосудистых заболеваний. Исследования показали, что пациенты с аллелем Е2 плохо реагируют на диетотерапию и использование в этом случае искусственных препаратов, снижающих уровень липидов и липопротеинов, является наиболее эффективным решением. Наоборот, при наличии аллеля Е4 эффективность диетотерапии максимальна. Кроме того показано, что при наличии аллеля Е2 у женщин (особенно в менопаузе) требуется коррекция уровней эстрогенов и гормонов щитовидной железы, низкие значения которых усиливают атерогенный эффект липопротеинов очень низкой плотности.