Предрасположенность к остеопорозу. Непереносимость лактозы
COL1A1 (компонент коллагена 1-го типа)
Полиморфизм c.IVS2 -441 G>T
Физиология и генетика. Коллаген состоит из трех белковых нитей переплетенных между собой. Основной коллаген состоит и двух нитей коллагена альфа 1 и одной нити коллагена альфа 2. Ген COL1A1 кодирует основной компонент коллагена 1-го типа. Известно как минимум 9 типов молекул коллагена, волокна которых кодируются как минимум 17ю генами [6328487]. Волокнистый коллаген является основным компонентом хрящевой ткани и входит в состав большинства других соединительных тканей. Мутации в данном гене ассоциированы с развитием незавершенного остеогенеза, синдромом Элерса-Данло и идиопатическим (спонтанным) остеопорозом.
Показания к анализу. Остеопороз в семейном анамнезе.
Клинические исследования. В 1996 году Grant et al впервые описал полиморфизм G>T гена COL1A1 в сайте связывания с транскрипционным фактором SP1 [8841196]. Полиморфизм располагается в первом интроне гена и значимо связан с остеопаротическими переломами. Исследование 299 британских женщин показало ассоциацию полиморфизма со снижением плотности костной ткани (ПКТ) и увеличением числа остеопоротических переломов. Генотип G/T и T/T чаще встречались у пациентов с тяжелыми формами остеопороза и вертебральными переломами (54%), по сравнению с группой контроля (27%). Относительный риск вертебральных переломов у носителей мутантного аллеля Т составил 2.97 (95% доверительный интервал, 1.63-9.56). Позже данные результаты были подтверждены Uitterlinden et al. (1998) на группе 1778 женщин в постменопаузном периоде [9535665].
Stuart et al. (2006) провели широкомасштабное исследование влияния данного полиморфизма на предрасположенность к переломам. В данном исследовании принимало 20 786 человек из нескольких европейских стран. ПКТ в шейке бедра у лиц с генотипом ТТ была ниже (25 мг/см2, доверительный интервал от 16 до 34 мг/см2) по сравнению с индивидуумами с генотипами СТ и СС (p= 0.001). Кроме того, та же картина выявлялась в поясничном отделе позвоночника; 21 мг/см2 (доверительный интервал от 1 до 42 мг/см2), (p= 0.039).
Данные исследования демонстрируют, что полиморфизм в гене COLIA1 ассоциирован со снижением ПКТ и может предрасполагать к случайным переломам у женщин в постменопаузный период.
FDPS (фарнезил-дифосфат синтетаза)
Полиморфизм A>C
Физиология и генетика. Дифосфаты являются потенциальными ингибиторами активности остеокластов, клеток, разрушающих костную ткань при её перестройках. Остеокласты снижают скорость костного метаболизма, способствуют увеличению массы костной ткани и увеличивают ее минерализацию [12590887]. Азот-содержащие дифосфаты ингибируют фермент фарнезил-дифосфат синтетазу (FDPS), играющую значительную роль в синтезе холестерола [10620343]. Описанный механизм ведет к замедлению синтеза стерина в остеокластах и провоцирует их апоптоз. Таким образом, активность FDPS может влиять на снижение костной массы у женщин через изменение активности остеокластов. Генетические различия в гене FDPS, влияющие на его активность могут способствовать уменьшению плотности костной ткани у женщин в постменопаузный период.
Показания к анализу. Остеопороз в семейном анамнезе.
Клинические исследования. Levy M.E. et al. (2007) исследовали роль полиморфизма (A>C) гена фарнезилдифосфатсинтетазы (FDPS) при снижении ПКТ у женщин в постменопаузный период [17368768]. Минорный аллель С связан со снижением экспрессии FDPS. В исследовании принимали участие 283 женщины старше 65 лет. Были выявлены значимые отличия в плотности костной ткани позвоночника, костей бедра и предплечья в зависимости от полиморфизма. Снижение ПКТ было выявлено во всех измеренных образцах при наличии генотипа C/C или C/A. После выравнивания исследуемой выборки по возрасту и индексу массы тела, было показано значимое снижение ПКТ (p<0.05) в тканях позвоночника, большой бедренной кости, дистальной лучевой кости и внутренней локтевой кости при наличии аллеля С.
Исследователи отмечают, что фермент FDPS играет основную роль в период основного накопления костной ткани, происходящий в пубертатном периоде. Наличие генотипа СС, по-видимому, приводит к более высокой активности остеокластов во время наращивания костной ткани и к снижению пиковых значений ПКТ. Однако не исключается, что основное влияние FDPS на плотность костной ткани проявляется именно в постменопаузный период.
Marini F et al. анализировали взаимосвязь полиморфизма A>C с остеопорозом в ответ на лечение амино-бисфосфонатами [18687167]. В работе участвовало 234 постменопаузных женщин с остеопорозом, которые, по меньшей мере, 2 года принимали препарат. Результаты показали, что полиморфизм напрямую не связан с плотностью костной ткани. Однако некоторые маркеры костного обмена (bone turnover markers) при наличии генотипа С/С достигают достоверно значительно меньших значений в ответ на терапию амино-бисфосфонатами по сравнению с таковыми при А/С или А/А генотипах [18687167].
VDR (рецептор витамина D)
Полиморфизм BsmI.
Физиология и генетика. Важную роль в прогрессировании остеопороза играют нарушения в метаболизме и снижении чувствительности к витамину D.
Показания к анализу. Остеопороз в семейном анамнезе.
Клинические исследования. P. Garnero et al. (2005) изучали связь полиморфизмов гена рецептора витамина D с возникновением переломов, вертебральной (позвоночные) и невертебральной локализации [15886235]. Было исследовано 589 женщин после 60 (в постменопаузном периоде). Была выявлена ассоциация между увеличением частоты аллеля В (A) единичного нуклеотидного полиморфизма в сайте рестрикции BsmI в восьмом интроне гена у женщин с впервые зарегистрированными переломами.
Относительный риск подобных переломов для женщин с генотипом Bb (GA) составил 1.5 (95% доверительный интервал, 0.95-2.40), а в случае наличия генотипа BB (AA) 2.10 (95% доверительный интервал, 1.16-3.79) по сравнению с женщинами несущими генотип bb (GG). Женщины в исследуемых группах не отличались по демографическим признакам, конституции, индивидуальному и семейному анамнезу переломов или уровню усвоения кальция. Уровень плотности костной ткани в позвоночном столбе, бедренной кости, лучевой кости, а так же снижение плотности ткани в лучевой кости, не влияли на ассоциацию генотипа с возникновением переломов.
Влияние генотипа на риск переломов не изменилось при выравнивании исследованных пациентов по основным маркерам остеогенеза, эстрадиола, дегидроэпиандростерон сульфата, SHBG, IGF-I, интактному PTH и 25-гидроксивитамину D.
LCT (ген лактазы)
Полиморфизм -13910 T>C
Физиология и генетика. Лактозная непереносимость является одним из путей развития предрасположенности к остеопорозу. Данный вид метаболического нарушения встречается в 10-18% популяции в Германии, 20-25% в Австрии и 20-40% в Швейцарии [14753735]. Вследствие отсутствия кишечной лактазы, лактоза (молочный сахар) не может быть расщеплена до глюкозы и галактозы. Это приводит к ряду симптомов как газообразование, отрыжка, спастические боли в животе и диарее. Все описанные симптомы встречаются у людей с генетическим вариантом СС полиморфизма -13910 T>C гена лактазы LCT. Люди с генетической предрасположенностью к непереносимости лактозы чаще подвержены риску снижения костной массы, равно как и риску невертебральных переломов. Такая взаимосвязь, по-видимому, обусловлена изменением в метаболизме кальция при развитии описанной недостаточности.
Показания к анализу. Непереносимость лактозы, остеопороз в семейном анамнезе.
Клинические исследования. Olds and Sibley (2003) охарактеризовали функциональную роль полиморфизма LCT -13910 T>C в регуляции транскрипции гена LCT [12915462]. В результате эксперимента было показано 2.2-кратное снижение активности гена при наличии варианта -13910С.
В своем исследовании Obermayer-Pietsch et al. (2004) продемонстрировали, что полиморфизм LCT -13910 T>C влияет на предрасположенность к переломам у женщин в постменопаузный период опосредованно через снижение захвата кальция, вследствие уменьшения толерантности к лактозе [14753735]. В ходе исследования был определен генотип по полиморфизму -13910 T>C гена LCT у 258 женщин в постменопаузном периоде. Изучалось влияние генотипа на наличие непереносимости молока, абсорбцию кальция в кишечнике, плотность костной ткани и невертебральных переломов. Было обнаружено 24% женщин от общего числа, имеющих генотип СС и наследственную непереносимость лактозы. Статистический анализ показал значимое снижение (p=0.04) плотности костной ткани в бедренной кости (на 7%) для генотипа СС, и позвоночнике (11%) при наличии генотипа СС и TC. Кроме того, была найдена достоверная ассоциация переломов с СС генотипом (p=0.001). Захват кальция содержащегося в молоке был снижен на 55% (p=0.004) , субъективное отвращение к молоку испытывало 16.6% (p=0.01) женщин с генотипом СС. Однако не было выявлено наличия влияния полиморфизма на общий захват кальция не связанный с потреблением молока или на уровне абсорбции кальция в кишечнике.
Таким образом, определение генотипа полиморфизма -13910 T>C гена LCT является значимым при определении индивидуального риска сниженного усвоения лактозы и остеопороза у женщин в постменопаузный период.