О Компании
Компания «ПИННИ» («Постгеномные и нанотехнологические инновации») создана в 2003 году. Основное направление деятельности - разработка и внедрение новых технологий в области медицинской генетической диагностики и молекулярной биологии.

ApoE (аполипопротеин Е)

Полиморфизмы L28P (3100 T->C), ApoE*2 (Arg158Cys) и ApoE*4 (Cys112Arg)

Физиология и генетика. Аполипопротеин Е (ApoE) играет существенную роль в метаболизме липидов. Синтезируется в печени и головном мозге. Он входит в состав хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), инициируя их захват и удаление через взаимодействие со специфическим рецептором на поверхности клеток печени. АроЕ участвует в некоторых других процессах, таких как иммунорегуляция, нервная регенерация и активация некоторых липолитических ферментов (липазы печени, липазы липопротеинов и лецитин-холестерин ацилтрансферазы). Он необходим для доставки холестерина от глиальных клеток мозга до нейронов. Эффективность взаимодействия ApoE с рецепторами определяется уникальным строением белковой молекулы. Выделяют три изоформы ApoE: Е2, ЕЗ, Е4, которые определяются парной комбинацией аллелей ApoE*2 и ApoE*4 гена АpoЕ.

Примером изменения взаимодействия мутантного ApoЕ с рецепторами на поверхности клеток печени может служить механизм нарушения липидного обмена из-за изменения структуры молекулы липопротеина. Установлено, что ЛПНП обладают более выраженным атерогенным (приводящим к атеросклерозу) эффектом у больных сахарным диабетом, чем у здоровых людей (Betteridge,1997). В условиях гипергликемии протеиновый компонент аполипопротеинов легче гликозилируется. Гликозилированные ЛПНП не распознаются специфическими рецепторами клеток печени, что приводит к нарушению их нормального метаболизма и накапливанию в крови. Этот механизм показывает, что сахарный диабет является негативным фактором, сопутствующим всем заболеваниям, связанным с мутациями генов липидного обмена.

Частота встречаемости варианта 28Pro < 1%, а варианта ApoE*4 - 15-20% в европейских популяциях.

Показания к анализу. Сердечно-сосудистая патология, инфаркт миокарда, атеросклероз и ишемическая болезнь сердца, семейные дисбеталипопротеинемии, гиперлипопротеинемии III и V типа, ксантоматоз, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет.
Клинические данные. Аллель ApoЕ*4 связан с высоким уровнем холестерина в плазме крови и высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Генотипы 28Pro и ApoE*4 гена ApoE ассоциируются с повышенным риском болезни Альцгеймера, повышением уровней триглицеридов и холестерина в крови.

При изучении большой выборки населения (1118 пациентов кавказской расы с поздним началом болезни Альцгеймера и 1123 здоровых) было обнаружено, что вариант 28Pro встречается гораздо чаще у больных, чем в случайных выборках населения. Так, у пациентов генотип 28Рro встречался с частотой 2-3%. Риск болезни Альцгеймера при наличии 28Pro повышается в 5,3 раза, а при совместном наличии вариантов 28Pro и ApoE*4 риск заболевания повышается более чем в 20 раз ([10213152], США).

Мустафиной О.Е. и др. (2002) проанализирована связь полиморфизма гена ApoE, обусловленного заменами нуклеотидов в экзоне 4, с инфарктом миокарда (ИМ) в выборке русских и татар, проживающих в республике Башкортостан. В контрольной группе русских отмечены возрастные различия в распределении частот генотипов: относительное повышение частоты генотипа Е2/3 среди лиц в возрасте 45 лет и старше. В выборке русских, перенесших ИМ в возрасте до 45 лет, понижены частоты генотипа Е3/E3 (50.00% по сравнению с 75.47% среди здоровых лиц того же возраста) и алелля Е3 (72.12% по сравнению с 85.85%), и повышена частота аллеля Е4 (22.12% относительно 10.38%). У русских, перенесших ИМ, осложненный кардиогенным шоком, достоверно повышена частота генотипа Е3/E4 и понижены частоты генотипа Е3/E3 и аллеля Е3 по сравнению с группой больных без данного осложнения. В выборке татар у больных, перенесших ИМ в возрасте до 45 лет, генотип Е4/E4 встречался с частотой 14.29%, тогда как в выборке здоровых лиц того же возраста этот генотип не обнаружен. Таким образом, у русских и татар в возрасте до 45 лет полиморфизм гена ApoE связан с риском ИМ.

Исследования в Америке и в западноевропейских странах показали, что мутация Е4, в 3-5 раз чаще, чем у здоровых, встречаются у больных болезнью Альцгеймера (старческого слабоумия). Однако, в отличие от мутаций в гене пресенелина-1, мутация Е4 обнаруживается только у 5-10% больных и не во всех случаях приводит к возникновению болезни, а является лишь фактором риска у людей пожилого возраста. Механизм влияния мутации, возможно, следующий. ApoE необходим для доставки холестерина от производящих его глиальных клеток мозга (холестерин не может попасть из крови в мозг) до нейронов. Мутации ApoE нарушают этот процесс. Это также объясняет, почему при развитии этой болезни наблюдается разрушение синапсов, то есть связей между нервными клетками, и уменьшается количества холестерина в мозгу.

При выявлении неблагоприятного аллеля Е4 необходим постоянный мониторинг психического состояния пациента в пожилом возрасте с целью ранней диагностики заболевания, что определяет эффективность стандартной терапии.

Аллель Е2 напротив обладает некоторым защитным свойством для болезни Альцгеймера и связана с увеличением продолжительности жизни.

Необходимо отметить, что знание генотипических характеристик пациента позволяет не только оценить риск развития жизнеугрожающих состояний, но и правильно определить тактику их профилактики. В первую очередь оптимизация должна затронуть использование липидоснижающей терапии (прием статинов, диета) как обязательного компонента терапии атеросклеротических изменений, лежащих в основе сердечно-сосудистых заболеваний. Исследования показали, что пациенты с аллелем Е2 плохо реагируют на диетотерапию и использование в этом случае искусственных препаратов, снижающих уровень липидов и липопротеинов, является наиболее эффективным решением. Наоборот, при наличии аллеля Е4 эффективность диетотерапии максимальна. Кроме того показано, что при наличии аллеля Е2 у женщин (особенно в менопаузе) требуется коррекция уровней эстрогенов и гормонов щитовидной железы, низкие значения которых усиливают атерогенный эффект липопротеинов очень низкой плотности.

© 2003-2014 «Постгеномные и нанотехнологические инновации»