О Компании
Компания «ПИННИ» («Постгеномные и нанотехнологические инновации») создана в 2003 году. Основное направление деятельности - разработка и внедрение новых технологий в области медицинской генетической диагностики и молекулярной биологии.

VKORC1 (эпоксид редуктаза витамина К)

Физиология и генетика. VKOR (Vitamin K epoxide reductase) - эпоксид редуктаза витамина К – фермент, переводящий витамин К из неактивной (2,3-эпоксид витамин К) в активную форму (витамин К гидрохинолон). Активная форма фермента влияет на выработку К-витамин-зависимых факторов свертывания крови, тем самым, регулируя процесс тромбообразования. Дефицит витамина К может приводить к опасным для жизни кровотечениям, особенно на фоне приема антикоагулянтов кумаринового ряда, например Варфарина. Он блокирует фермент эпоксид редуктазу витамина К, связываясь с субъединицей 1 комплекса (VKORC1), тем самым влияя на синтез факторов свертывания. Это приводит к замедлению процессов коагуляции крови. Определенные мутации в гене VKORC1 ассоциируются с дефицитом фермента, что может повлечь за собой неадекватность терапии Варфарином.

Показания к анализу. Определение индивидуальной дозировки антикоагулянтов ряда кумарина, в частности, варфарина.

Клинические исследования. Rieder MJ et al (2005) [15930419] исследовали 10 полиморфизмов в гене VKORC1 (381, 861, 2653, 3673, 5808, 6009, 6484, 6853, 7566, 9041, нумерация по референс последовательности GenBank AY587020) и их связь с индивидуальной дозировкой варфарина. В ходе исследования, выделено 5 основных гаплотипов, частота встречаемости которых превышала 1%. После расчетов зависимостей генотипа и индивидуальной дозировки, гаплотипы были разделены на группы A (низкая активность VCORC1-низкая доза варфарина) и B (высокая доза). Уровень мРНК VKORC1 в печени при генотипе В/В в 3 раза больше по сравнению с таковым при генотипе А/А, что объясняет механизм эффекта ген-доза. Для расчета индивидуальной среднесуточной дозы препарата, исследователи предложили определять гаплотип пациента, основываясь на генотипировании 4 из 10 исследованных SNP (861, 5808, 6853 и 9041). Полиморфизм 6853 является сцепленным с мутациями в точках 381, 3673, 6484, 7566 (коэф. корреляции r2 >0.9), которые определяют принадлежность к группе А. Таким образом для определения группы А достаточно убедится в наличии хотя бы одной мутации в любой из пяти точек 381, 3673, 6484, 6853 или 7566. Было показано, что индивидуальная дозировка Варфарина для генотипов А/А, А/В и В/В равна 2.7±0.2, 4.9±0.2 и 6.2±0.3 мг/сутки, соответственно.

Полиморфизмы CYP2C9 оказывают влияние, примерно в 10-15% случаев, а полиморфизмы VKORC1 - на 25-30% вариаций дозы варфарина. Наличие мутантного генотипа CYP2C9 при наличии варианта A/A VKORC1 незначительно влияет на оптимальную дозу препарата. Вероятно, наличие полиморфизмов в данных генах необходимо рассматривать как независимые факторы, требующие снижения дозы препарата.

Schwarz UI et al (2008) [18322281] исследовали зависимость дозы варфарина от генотипа А и не-А VKORC1. Анализировали полиморфизмы в промотерной области 1639G→A или 3673 и в интронном районе 497T→G или 5808, 1173C→T или 6484, 1542G→C или 6853, 2255C→T или 7566. Подтверждена высокая корреляция наличия одновременных мутаций 3673, 6484, 6853, 7566 (r2 >0.85), определяющих группу А малых доз антикоагулянтов ряда кумарина. Обнаружено, что как гаплотип А/А VKORC1, так и генотип CYP2C9 не только определяют время наступления INR>4 (кровотечения), но и существенно влияют на терапевтическую дозу варфарина после первых двух недель терапии.

Частота встречаемости группы А в европейской популяции – 34-40% (гомозиготы А/А – 10%), в азиатской - 89%, в африканской - 14%.

Исследование проведенное во Франции K. Lacut et al.[17883698] показало взаимосвязь полиморфизма С1173Т в гене VKORC1 с риском развития венозной тромбоэмболии. Венозная тромбоэмболия - мультифакторное заболевание, обусловленное взаимодействием многих факторов, включая генетические, приобретенные или транзиторные. В работе приняли участие 878 человек, у 439 из которых был случай венозной тромбоэмболии. Генотип ТТ в группе контроля встречался чаще, чем в группе пациентов с венозной тромбоэмболией (16,2% против 11,2%). Авторы показали протективный эффект генотипа ТТ по отношению к генотипам СТ и СС (OR = 0.58; 95% CI: 0.35–0.97; аллель Т рецессивный; данные после поправки на сердечно-сосудистые заболевания, индекс массы тела, мутации в факторе V и протромбине).

Необходимо учитывать, что эпоксид редуктаза витамина К играет важную роль не только в гемостазе, но и в обызвествлении сосудов. Teichert M. et al.[18218987] проанализировали взаимосвязь полиморфизма С1173Т в гене VKORC1 с обызвествлением артерий. В работе приняло участие 3187 человек. Оказалось, что для носителей хотя бы одного Т-аллеля риск обызвествления увеличивался на 19% (95% СI 2-40%).

© 2003-2014 «Постгеномные и нанотехнологические инновации»