О Компании
Компания «ПИННИ» («Постгеномные и нанотехнологические инновации») создана в 2003 году. Основное направление деятельности - разработка и внедрение новых технологий в области медицинской генетической диагностики и молекулярной биологии.

CCR5 (Хемокиновый рецептор-5)

Полиморфизм del32

Физиология и генетика. Хемокины - это противовоспалительные белки, отвечающие в организме за хемотаксис (двигательные реакции) и активацию лимфоцитов. Хемокины усиливают направленную миграцию лейкоцитов в очаг воспаления и вместе с другими цитокинами увеличивают их функциональную активность: фагоцитоз и продукцию кислородных радикалов, направленную на элиминацию патогена. Источником этих небольших белков служат эндотелиальные клетки, фибробласты, нейтрофилы и моноциты. Хемокины играют важную роль в течение воспалительных, инфекционных, аллергических и онкологических заболеваний, обуславливая свои эффекты через собственные рецепторы. Особое внимание обращает на себя хемокиновый рецептор CCR5. Известно, что он вовлечен в патогенез развития ВИЧ – инфекции. При попадании в организм человека, вирусу иммунодефицита необходимо провзаимодействовать с клеточными рецепторами на поверхности лимфоцитов. Основным из них является CD4. Ко-рецептором ВИЧ является CCR5, благодаря которому осуществляется более плотная адгезия и наиболее эффективное проникновение вируса в клетку. Было обнаружено, что мутация в гене CCR5 приводит к снижению риска инфицирования ВИЧ за счет потери функциональной активности этого белка. Если заражение все-таки происходит, то здоровье пациентов долго остается удовлетворительным, уровень вирусной РНК — низким, а повреждение иммунной системы — незначительным. Наиболее известен полиморфизм гена CCR5, представляющий собой делецию 32 пар нуклеотидов в кодирующей области и приводящий к синтезу укороченного и функционально неактивного варианта рецептора из-за сдвига рамки считывания. При этом у гетерозигот экспрессия CCR5 снижена, а у гомозигот наблюдается функциональный блок этого рецептора из-за изменения его структуры вследствие мутации.

Показания к анализу. ВИЧ - инфекция, рассеянный склероз, рак молочной железы. 32.

Клинические данные. В ряде исследований установлена разная роль полиморфизма CCR5del32 у представителей разных этнических групп, что может обусловливать различную восприимчивость к ВИЧ. Мутантный аллель обнаружен с частотой 10-15% в европейских популяциях и у белых американцев, тогда как в популяциях коренного населения Африки и Японии он выявлен не был [1]. У коренного населения континентальной Азии делеция наблюдалась значительно реже, чем в Европе, - ее частота в отдельных популяциях не превышала 5%, а в большинстве популяций она отсутствовала вовсе [2].

У гомозигот CCR5del32 отмечается значительная, практически полная устойчивость к ВИЧ-инфекции . Среди инфицированных пациентов, гомозигот по CCR5del32 выявлено не было, а частота гетерозигот была ниже на 35% по сравнению с группой контроля. Анализ выживаемости указывает на то, что у гетерозигот по делеции отмечено более медленное прогрессирование заболевания. По данным американских ученых, исследовавших 1635 пациентов европейского происхождения и 215 – африканского, аллель CCR5del32 на 31% снижает риск развития и на 39% риск смерти от СПИДа [3].

При исследовании пациентов с рассеянным склерозом, Bacellos с коллегами обнаружили, что среди носителей аллеля CCR5del32, по сравнению с обладателями аллелей дикого типа, развитие заболевания начиналось в среднем на 3 года позже [4]. Израильскими учеными этот факт был подтвержден. Они установили, что аллель CCR5del32 можно считать благоприятным прогностическим маркером при данном заболевании, поскольку делеция связана с более медленной прогрессией болезни [5].

CCR5 регулирует инициацию транскрипционной активности р53 и участвует в цепи передачи внутриклеточного сигнала. Manes S. et al. в 2003 году установили, что для осуществления эффективного апоптоза модифицированных клеток необходимо согласованное взаимодействие белка-рецептора CCR5 и р53. При этом у пациенток с РМЖ, имеющих мутантный аллель CCR5del и неповрежденный р53 в клетках опухоли, отмечены более низкие показатели безрецидивной выживаемости по сравнению с теми, кто имел CCR5 без делеционных изменений. Авторы связывают это с нарушением передачи апоптоз-индуцирующего сигнала трансформированным клеткам [6].

Чердынцева Н.В с соавт. оценили связь полиморфных вариантов гена онкосупрессора р53 и функционально связанного с ним гена хемокинового рецептора ССR5 и их сочетаний с риском прогрессирования РМЖ. У женщин со злокачественными новообразованиями молочной железы сочетание нормальных генотипов ССR5 и полиморфизма R72P гена р53 ассоциировано с более высокой вероятностью лимфогенного метастазирования, и напротив, наличие в генотипе ССR5del32 существенно ее снижает. Более злокачественный фенотип опухоли и худший прогноз ассоциирован с R/R и R/P генотипами р53, при этом гетерозиготы по минорному аллелю P характеризовались умеренной злокачественностью опухоли и благоприятным клиническим течением заболевания [7].


Список литературы
1. Samson M, Libert F, Doranz BJ, Rucker J, Liesnard C, Farber CM, Saragosti S, Lapoumeroulie C, Cognaux J, Forceille C, Muyldermans G, Verhofstede C, Burtonboy G, Georges M, Imai T, Rana S, Yi Y, Smyth RJ, Collman RG, Doms RW, Vassart G, Parmentier M. Resistance to HIV-1 infection in caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene. Nature. 1996 Aug 22;382(6593):722-5.
2. Dean M, Carrington M, Winkler C, Huttley GA, Smith MW, Allikmets R, Goedert JJ, Buchbinder SP, Vittinghoff E, Gomperts E, Donfield S, Vlahov D, Kaslow R, Saah A, Rinaldo C, Detels R, O'Brien SJ. Genetic restriction of HIV-1 infection and progression to AIDS by a deletion allele of the CKR5 structural gene. Hemophilia Growth and Development Study, Multicenter AIDS Cohort Study, Multicenter Hemophilia Cohort Study, San Francisco City Cohort, ALIVE Study. Science. 1996 Sep 27;273(5283):1856-62. Erratum in: Science 1996 Nov 15;274(5290):1069.
3. Mulherin SA, O'Brien TR, Ioannidis JP, Goedert JJ, Buchbinder SP, Coutinho RA, Jamieson BD, Meyer L, Michael NL, Pantaleo G, Rizzardi GP, Schuitemaker H, Sheppard HW, Theodorou ID, Vlahov D, Rosenberg PS; International Meta-Analysis of HIV Host Genetics. Effects of CCR5-Delta32 and CCR2-64I alleles on HIV-1 disease progression: the protection varies with duration of infection. AIDS. 2003 Feb 14;17(3):377-87.
4. Barcellos LF, Schito AM, Rimmler JB, Vittinghoff E, Shih A, Lincoln R, Callier S, Elkins MK, Goodkin DE, Haines JL, Pericak-Vance MA, Hauser SL, Oksenberg JR. CC-chemokine receptor 5 polymorphism and age of onset in familial multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Genetics Group. Immunogenetics. 2000 Apr;51(4-5):281-8.
5. Kantor R, Bakhanashvili M, Achiron A. A mutated CCR5 gene may have favorable prognostic implications in MS. Neurology. 2003 Jul 22;61(2):238-40.
6. Mañes S, Mira E, Colomer R, Montero S, Real LM, Gómez-Moutón C, Jiménez-Baranda S, Garzón A, Lacalle RA, Harshman K, Ruíz A, Martínez-A C. CCR5 expression influences the progression of human breast cancer in a p53-dependent manner. J Exp Med. 2003 Nov 3;198(9):1381-9.
7. Чердынцева Н.В., Перельмутер В.М., Слонимская Е.М., Литвяков Н.В., Стахеева М.Н., Гарбуков Е.Ю., Завьялова М.В., Глущенко С.А., Малиновская Е.А., Дорошенко А.В., Красулина Н.А. Молекулярно-генетические факторы прогрессии как критерии прогноза у больных со злокачественными новообразованиями молочной железы // Материалы X онкологического конгресса. – Москва, 2006. – С. 108–112.

© 2003-2014 «Постгеномные и нанотехнологические инновации»