IL-8 (Интерлейкин 8)
Полиморфизм -251 T>A
Физиология и генетика. IL-8, или фактор аттрактации нейтрофилов (NAP-1), относится к группе хемоаттрактивных пептидов - a-хемокинов (типа Cys-X-Cys). IL-8 продуцируют макрофаги, фибробласты, гепатоциты, эпителиальные клетки и ряд других клеток. Он выделяется довольно рано – через 4 часа после активации. Основная мишень IL-8 – нейтрофилы, на которые он действует как хемоаттрактант и активатор. Кроме того, он повышает секреторную активность макрофагов и вызывает хемотаксис эозинофилов.
В гене IL-8 известно несколько полиморфизмов, из которых наиболее изученным и значимым является -251А/Т. Показано, что наличие аллеля А приводит к более высокому уровню экспрессии IL-8.
Показания к анализу. Онкологические заболевания. Бронхиальная астма.
Клинические данные. В большинстве злокачественных опухолей, включая молочной железы, рак печени, рак желудка и рак простаты обнаруживают высокий уровень IL-8. При раке толстого кишечника повышенный уровень IL-8 в плазме связывают с процессом метастазирования в легкие или печень.
Поскольку хроническое воспаление является фактором риска для возникновения колоректальной неоплазии, группа ученых из Италии выдвинула гипотезу о том, что определенные генотипы провоспалительных цитокинов, в том числе IL8, положительно коррелируют с колоректальной аденомой, предшествующей раку толстого кишечника. Исследовав 244 больных с колоректальной аденомой и 231 человека без полипов, они пришли к выводу, что генотип -251АА в 2,7 раз увеличивает риск развития аденомы (наличие одного аллея -251А – в 1,5раза), по сравнению с генотипом -251ТТ [1].
Kaouther et al. проводили исследование на 308 больных, проживающих в Тунисе и не являющихся родственниками, и показали, что генотип IL-8(-251) АА связан с агрессивной формой рака груди, т.е. с большим размером опухоли, метастазированием в лимфатические узлы и гистологической гетерогенностью [2].
Gordon et al (USA), исследовав 90 пациентов на 2ой и 3ей стадии рака толстого кишечника, обнаружили взаимосвязь аллеля IL-8(-251) А с возникновением рецидива при колоректальном раке [3]. Однако, по данным Landi S et al (France), проводивших подобное исследование на большей выборке – 377 больных и 326 людях в качестве контрольной группы - аллель -251А не оказывает существенного влияние на развитие рака толстого кишечника (OR=0.70) [4].
Полиморфизмы промоторной области гена IL-8 также играют важную роль в развитии и тяжести течения бронхиальной астмы. Бронхиальная астма (БА) – хроническое заболевание дыхательных путей, основным патогенетическим механизмом которого является гиперреактивность бронхов, обусловленная воспалением. Основным клиническим проявлением БА является приступ удушья (преимущественно экспираторного характера) вследствие бронхоспазма, гиперсекреции и отека слизистой оболочки бронхов. В мире БА страдают 5% взрослого населения. У детей заболеваемость варьирует в разных странах от 0 до 30%. В России БА – самое распространенное аллергическое заболевание. Заболеваемость варьирует от 2,6 до 20,3%.
IL-8 принимает непосредственное участие в патохимической стадии аллергии. Он опосредует активацию и миграцию нейтрофилов, а также инициирует воспалительный процесс, вызванный попаданием в организм чужеродного белка – аллергена. Определение аллеля риска, ответственного за повышенную секрецию IL-8, и, соответственно, предрасположенность к аллергии, в раннем возрасте поможет заранее исключить факторы риска развития аллергического заболевания и предотвратить протекание болезни в тяжелой форме.
Немецкие ученые исследовали распределение аллелей, генотипов и гаплотипов двух полиморфизмов гена IL-8: -251А/Т и 781С/Т. В качестве генетического материала была взята ДНК 322х детей, страдающих бронхиальной астмой и 270 контрольных образцов. По результатам их данных - генотип 781ТТ достоверно реже встречался в группе больных астмой, по сравнению с другими группами. Распределение гаплотипов также было ассоциировано с астмой, в частности, гаплотип ТС_ТС (-251;781) значительно чаще встречался у больных по сравнению с контролем [5].
Группой китайских ученых был проведен анализ с целью нахождения корреляции полиморфизмов гена IL-8 с предрасположенностью к заболеванию респираторно-синцитиальной инфекцией (RSV-инфекция). Ими было исследовано 103 человека, госпитализированных с диагнозом RSV-пневмония, и 108 здоровых людей, в качестве группы контроля. Частота аллеля Т по полиморфизму A-251T была значительно выше в группе больных, по сравнению с контролем (OR=2.08). Также была найдена зависимость между гаплотипом ТС (-251T/A, 781 C/T) и развитием RSV-инфекции [6].
Список литературы
1. Gunter MJ, Canzian F, Landi S, Chanock SJ, Sinha R, Rothman N. Inflammation-related gene polymorphisms and colorectal adenoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006 Jun;15(6):1126-31.
2. Snoussi K, Mahfoudh W, Bouaouina N, Ahmed SB, Helal AN, Chouchane L. Genetic variation in IL-8 associated with increased risk and poor prognosis of breast carcinoma. Hum Immunol. 2006 Jan-Feb;67(1-2):13-21. Epub 2006 Apr 5.
3. Gordon MA, Gil J, Lu B, Zhang W, Yang D, Yun J, Schneider S, Groshen S, Iqbal S, Press OA, Rhodes K, Lenz HJ. Genomic profiling associated with recurrence in patients with rectal cancer treated with chemoradiation. Pharmacogenomics. 2006 Jan;7(1):67-88.
4. Landi S, Moreno V, Gioia-Patricola L, Guino E, Navarro M, de Oca J, Capella G, Canzian F; Bellvitge Colorectal Cancer Study Group. Association of common polymorphisms in inflammatory genes interleukin (IL)6, IL8, tumor necrosis factor alpha, NFKB1, and peroxisome proliferator-activated receptor gamma with colorectal cancer. Cancer Res. 2003 Jul 1;63(13):3560-6.
5. Puthothu B, Krueger M, Heinze J, Forster J, Heinzmann A. Impact of IL8 and IL8-receptor alpha polymorphisms on the genetics of bronchial asthma and severe RSV infections. Clin Mol Allergy. 2006 Feb 17;4:2.
6. Lu AZ, Wang LB, Zhang MZ, Zhang XB. Association of interleukin 8 single nucleotide polymorphisms with the susceptibility to respiratory syncytial virus infection Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2007 Feb;45(2):100-4. Chinese.